祝贺！全球第二款、国产第一款氘代药物上市！
【祝贺！全球第二款、国产第一款氘代药物上市！】6月9日 ， 中国国家药监局（NMPA）官网今日公示 ， 由泽璟制药研发的1类创新药甲苯磺酸多纳非尼片（商品名为：泽普生）正式获批 ， 用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者 。 甲苯磺酸多纳非尼片是中国首个开展一线治疗晚期肝细胞癌III期临床试验的国产靶向新药 。
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▲来源：NMPA
2020年5月 ， 泽璟制药提交了甲苯磺酸多纳非尼的新药上市申请 ， 并于同年10月被纳入优先审评 。 2021年6月9日获批 。 此次在中国获批上市是基于关键性III期临床试验（ZGDH3试验）的研究结果 ， 与全球首个批准用于晚期肝细胞癌一线治疗用药索拉非尼对比 ， 多纳非尼组的中位总生存期（mOS）较索拉非尼组有显著延长（12.1个月vs10.3个月） ， 在大多数预设的亚组中 ， 多纳非尼也展现出生存获益优于索拉非尼的趋势 ， 特别是在无门静脉侵犯和/或肝外转移的患者中 ， 多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为21.7个月和15.6个月 。 相比于索拉非尼 ， 多纳非尼显示出更好的耐受性 。 在≥3级不良事件、≥3级药物不良反应和导致暂停用药及减量的药物不良反应等指标上 ， 多纳非尼组的发生率均显著低于索拉非尼组 。
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▲来源：泽璟制药官网
多纳非尼是泽璟制药自主研发的口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物 ， 可通过多条通路达到抑制肿瘤血管生成或抑制肿瘤增殖的作用 ， 并可通过改善肿瘤微环境 ， 降低对抗PD-1 或抗PD-L1抗体的耐药性 ， 从而产生对肿瘤治疗的协同作用 ， 增强疗效 。 目前布局了肝癌、结直肠癌、甲状腺癌、鼻咽癌、复发性急性髓系白血病、肝癌辅助治疗等多项适应症的发病情况 。
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▲多纳非尼作用机制来源：泽璟制药招股说明书
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▲多纳非尼临床研究布局（上市状态未更新） ， 来源：泽璟制药2020年报
已完成的前期多项临床试验表明 ， 多纳非尼对晚期肝癌、晚期结直肠癌、晚期肾癌、晚期鼻咽癌、局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌和急性髓系细胞白血病等疾病 ， 均显示出确切的治疗效果和良好的安全性 。 已完成的临床前和临床研究表明 ， 在多种晚期肿瘤适应症中 ， 多纳非尼显示出确切的治疗效果和良好的安全性 。 晚期肝细胞癌Ib 期临床试验数据显示 ， 接受多纳非尼0.2g bid 治疗的晚期肝细胞癌患者的中位总生存期（mOS）为12.2月 ， 而全球首个获批一线治疗晚期肝细胞癌的靶向药索拉非尼在亚太注册临床试验ORIENTAL试验公布的0.4gbid 剂量下mOS 数据为6.5 月 。
前几日 ， 泽璟制药牵手圆心科技共同探索以患者为中心的互联网+医疗创新实践 ， 合作首先将围绕泽璟制药上市的肝癌一线靶向药物甲苯磺酸多纳非尼片 。
得益于靶向用药市场教育的推进、患者支付能力的提升、药品进入医保目录等因素 ， 靶向用药将进入更多医院 ， 并覆盖更多的肿瘤患者 ， 多纳非尼具有广阔的市场空间 。
氘代药物的研究则可追溯至上世纪 ， 加拿大与美国的联合研究团队发现 。 氘（D）是氢（H）的其中一种同位素 ， 俗称“重氢” 。 由于C-D键的零点振动能低于C-H键 ， 因而在相同条件下C-D键更加稳定 。 如果将药物分子中的部分H取代为D ， 药物基本药理活性并不会变化 ， 改变的是其代谢速率及途径 ， 进而使其药代动力学特性发生改变 。
氘代技术是一种有很大潜力开发出Me-Better型药物的Fast-follow型开发思路 ， 在规避原型药物专利的前提下 ， 仅需将原型药物其中一个或多个氢原子改造成氘原子 ， 就可能获得药效更优、和/或药代性质更佳、和/或不良反应发生率更低的专利新化合物 。 以此为基础开发氘代药物 ， 一方面极大的规避了研发失败的风险；另一方面这种较为直接的改造极大的节省了研发时间 。 然而 ， 随着氘代药物生产成本的进一步提升、非氘代药物获仿制药竞争加剧及氘代药物专利申请难度的进一步增加 ， 使得研发氘代新药将面临较大挑战 。
近年来 ， 以Concert、Auspex、Deuteria、Zelgen为代表的Biotech又重新开始考虑和评价氘代化设计新药的方法 ， 并取得令人鼓舞的结果 ， 才引起包括大型制药公司在内的国内外医药行业对氘代技术的再次关注 。
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