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PD-1、EGFR头颈癌治疗遭遇瓶颈，PI3K将有望成为突破点


头颈部肿瘤是一组高度侵袭的异质性肿瘤 ， 是全球第六大常见的癌症类型 。 其中 ， 90％的头颈部肿瘤是鳞状细胞癌 。 由于大众认知不足 ， 头颈部肿瘤的危害性时常被忽略 ， 致使70%-80%的患者在确诊时已是局部晚期或晚期 ， 给治疗增加了难度且50%-60%的患者在两年内会出现复发 ， 最终导致较差的预后和高死亡率 。
根据国际研究机构的最新数据显示 ， 2020年中国新增的头颈癌患者人数达到了14.2万 ， 发病率仅次于排第八位的甲状腺癌且呈现稳定上升趋势 ， 死亡人数接近7.5万 。
PD-1单抗的出现为头颈癌带来了全新的治疗方式 。 2021年 ， 欧迪沃（O药）的头颈癌适应症正式在国内获批 。 但同年 ， 英国权威机构却不推荐O药用于头颈癌患者 。
PD-1单抗为何会在头颈癌适应症上出现互相矛盾的复杂局面？在PD-1之后 ， 又将由哪些靶点参与头颈癌的广阔市场？
手术、放化疗、EGFR靶向药：
延长生命 ， 但难以治愈
以往对于头颈癌的治疗主要依靠手术结合放化疗 。 但手术在头颈癌的治疗上 ， 实施难度较高 。 一方面因为在部分细分癌种（典型的如鼻咽癌）中手术较难实施；另一方面 ， 由于手术位置在患者头颈部 ， 术后可能影响患者的容貌、语言甚至吞咽功能 ， 严重影响患者生活质量 。
相比于手术 ， 放化疗手段在头颈癌治疗中的应用受限较少 。 但是考虑到患者常出现的复发和远端转移 ， 放化疗只能在短期内控制病情进展 ， 但无法让患者实现长期带瘤生存 。
在传统治疗方式收效甚微的情况下 ， 靶向治疗的出现为患者带来了新的治疗选择 。 2006年 ， 美国FDA批准爱必妥（西妥昔单抗）与放疗联合（一线）或单药（标准治疗后）用于治疗非转移性头颈癌 ， 2011年适应症又被拓展到与化疗药物联用治疗转移性头颈癌 。 就此西妥昔单抗成为了全球首个用于治疗头颈癌的靶向药物 。
从临床数据上看 ， 西妥昔单抗与标准治疗相比 ， 可有效的延长患者生存期 。 在西妥昔单抗的EXTREME研究中 ， 西妥昔单抗与化疗联用较单独使用化疗相比 ， 患者的总生存期延长了近3个月 。 而在中国开展的进一步研究CHANGE-2中 ， 与单纯化疗相比 ， 西妥昔单抗联合铂类化疗将患者的总生存期提高了2.2个月 ， 并且客观缓解率（ORR）达到了50% 。 基于EXTREME和CHANGE-2研究的优秀结果 ， 爱必妥在2020年也获得了我国的国家药监局批准 ， 与铂类或氟尿嘧啶化疗联合 ， 用于复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗 。
西妥昔单抗成为头颈癌患者的福音 ， 关键在于其针对的靶点EGFR在头颈癌中广泛存在突变 。 但从另一方面讲 ， EGFR靶向药虽然总体有效率较高 ， 但其疗效也只是优于化疗 ， 无法“治愈”头颈癌 。
PD-1单抗：疗效拔群但有效人群却很有限
【PD-1、EGFR头颈癌治疗遭遇瓶颈，PI3K将有望成为突破点】在EGFR之后 ， 头颈癌的新转机出现在了PD-1上 。 以PD-1单抗为首的免疫治疗几乎可以覆盖所有类型的肿瘤 ， 头颈癌自然也是其关注的适应症之一 。 尽管FDA已经批准了PD-1用于治疗头颈癌 ， 但总体缓解率较低 。
2016年 ， K药和O药相继获批头颈癌适应症 。 首先是2016年8月 ， K药凭借KEYNOTE-012 ， 一项多中心非随机1b期临床研究中纳入的头颈癌患者的治疗数据 ， 获得了FDA的加速批准 ， 用于含铂化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者 。
在该项研究中 ， K药的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）并不算亮眼 ， 分别只有16%和5% 。 但是在缓解患者的持续时间上 ， 实现缓解的患者中 ， 有82%缓解持续时间在6个月以上 。 再加上头颈癌本身对于新治疗方案的强烈需求 ， FDA选择将K药“提前放行” 。
在随后进行的Ⅲ期临床研究Keynote-040中 ， K药基本延续了Ⅱ期临床时的表现 。 中位总生存期延长了1.5个月 ， 12个月时的生存率达到37% ， 而对照组为26.5% 。 在总体接受治疗的群体上看 ， 明显有效 ， 但是突破性不够强 。
在K药通过快速审批之后 ， O药的覆盖范围也很快跟上 。 2016年11月 ， O药也获批了与K药相同的适应症 ， 含铂化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 。 但是O药并不是借助快速通道 ， 而是凭借一项扎实的Ⅲ期临床试验（CheckMate-141）结果 。
CheckMate141将受试者以2:1的比例随机分配到Opdivo治疗组（240例）和研究者选择疗法对照组（121例）中 。 2016年1月 ， 该临床试验的独立数据监测委员会（DMC）在评估中期数据后认为 ， 该临床研究已经达到了主要研究终点 ， 并因此提前终止了该项临床试验 。 在该项研究中 ， O药组的死亡风险降低了30% ， 中位总生存期达到了7.5个月 ， 相较于对照组的5.1个月 ， 明显的延长了患者的存活时间 。

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