PD-1 作用机制以及临床表现差异——“性”相近，“效”相远：PD-1 治疗迷局如何破？( 二 )
本文插图
图1 PD-1抑制通路示意图
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阻断 PD-1 与 PD-L1 结合
——复原 T 细胞“必要”但不“充分”
在 PD-1/PD-L1 信号通路在肿瘤免疫逃逸过程中的上述机制被揭示后 ， 人们在很长时间内认为：
只有肿瘤细胞 PD-L1与PD-1 结合时 ， 才会产生免疫逃逸 ， 而只要阻断 PD-L1 与 PD-1 的结合 ， 即可阻断PD-1 通路对 T 细胞的抑制作用 ， 恢复 T 细胞杀伤肿瘤的功能
。
因此 ， PD-1 抑制剂对 PD-1 与 PD-L1结合的阻断作用成为最初的关注焦点 。 然而 ， 临床实践显示 ， 各类 PD-1 抑制剂阻断效果的差异与临床疗效的差距并不匹配 ， 这提示我们 ， 要恢复 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用 ， 仅通过阻断 PD-1 与 PD-L1结合还远远不够 。 那么问题到底出在哪里?
事实上 ， 已经发表的基础研究结果给我们提供了一系列线索 。 首先 ，
T 细胞杀伤功能的丧失可能并不仅仅源于被抑制 ， 在肿瘤特异性抗原的持续刺激下 ， T 细胞 PD-1 表达会逐渐上调 ， 最终将导致 T 细胞随之发生耗竭或者“耐药” 。
2020年 ， 发表在《自然》(Nature)上的最新研究则进一步明确：尽管 PD-1 抑制剂有效地阻断了配体激活的信号转导 ， 但它无法抑制 T 细胞内 PD-1 自身持续的信号转导 。 换言之 ， PD-1 蛋白存在时 ， 即对 T 细胞产生抑制作用(图 2) 。
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图2 阻断受体与配体结合 ， 也无法解除PD-1对T细胞的抑制作用
至此 ， 我们似乎可以得出不同 PD-1 抑制剂临床表现差异的背后原因 ， 即 PD-1 抑制剂的疗效不仅取决于抑制 PD-L1 与 PD-1 结合的作用 ， 还取决于其能否下调 T 细胞 PD-1 表达 ， 恢复其正常活性的能力 。
截至目前 ， 已有研究证实 PD-1 抑制剂中的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和特瑞普利单抗存在内吞作用 ， 可诱导 T 细胞膜表面 PD-1 表达下调 。 因此 ， 对 PD-L1 与 PD-1 结合的抑制作用 ， 以及诱导T 细胞 PD-1 内吞的效应 ， 均是构成 PD-1 抑制剂疗效的组成部分 。
肿瘤免疫治疗的前路光明但曲折 ， 随着其背后作用机制的脉络逐渐清晰 ， 占据更多机制优势的 PD-1抑制剂无疑未来会走得更稳、更远 。
临床试验项目
项目名称：IBI310联合信迪利单抗治疗晚期肝细胞癌的Ib期研究
药物名称：IBI310（CTLA-4抑制剂）+信迪利单抗（PD-1）
适合对象：晚期肝细胞癌
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项目名称：帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于治疗子宫内膜癌的III期研究
药物名称：帕博利珠单抗（PD-1）+仑伐替尼（靶向药）
适合对象：晚期或复发性子宫内膜癌
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