PD-1 作用机制以及临床表现差异——“性”相近，“效”相远：PD-1 治疗迷局如何破？
文献参考来源：肿瘤周刊
作者：北京大学肿瘤医院（盛锡楠）
肿瘤 ， 是悬在人类头上的“达摩克利斯之剑” 。 在过去几百年的历史长河中 ， 人类一次又一次地向肿瘤宣战 ， 从最开始的手术治疗 ， 到放疗、化疗、靶向治疗 ，
再到细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)及程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂发现开启了肿瘤免疫疗法的新纪元 。
免疫治疗一经问世 ， 国内外临床研究如“雨后春笋”般不断涌现 ， 然而同类药物在同一治疗领域取得的疗效数据存在差异 。 如何认识这些差异 ， 是临床一直“困惑”的问题 。 不同药物的特性和疗效之间是否存在着某种必然联系？这一问题也已成为国内外研究的热点 。 近期 ， 国外开展的相关基础研究对T细胞内PD-1 信号通路进行了更加深入的解读 ， 为我们揭秘“药物”和“疗效”之间的关系提供了新的线索 。
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【PD-1 作用机制以及临床表现差异——“性”相近，“效”相远：PD-1 治疗迷局如何破？】“性”相近 ， “效”相远
——免疫治疗难题亟待破局
近年来 ， 免疫治疗成为肿瘤领域发展最为迅猛 ， 疗效最为确切的新疗法 ， 已成为肿瘤治疗的重要手段 。
研发最早并且也是最成熟的 CTLA-4 及 PD-1 抑制剂 ， 在非小细胞肺癌及黑色素瘤领域已成为一线治疗药物 。
然而 PD-1 抑制剂在不同人群、不同瘤种、不同个体中 ， 疗效差异巨大 ， 甚至作用机制相似的 PD-1 抑制剂在同样的患者群中也可能表现出“性”相近 ， “效”相远的治疗结局 。
以黑色素瘤领域目前我国仅有的两项单臂临床注册研究为例:KEYNOTE-151 研究和 POLARIS-01 研究是在中国人群恶性黑色素瘤二线/二线及以上患者中开展的临床注册研究 ， 二者虽不是“头对头”研究 ， 但由于开展的时间接近、由同一专家牵头、多个参与中心重叠和纳入患者分期相似 ， “肩并肩”两相比较 ， 仍然具有临床参考价值 。
POLARIS-01 研究和 KEYNOTE-151 研究结果中的客观缓解率(ORR)分别为 17.3%和 16.7%
， 然而 ， 在中位缓解持续时间(mDOR)和中位总生存期(mOS)指标上则相去甚远 ， POLARIS-01研究mDOR为 25.6个月 ， mOS 长达 22.23个月 ， 而 KEYNOTE-151 研究则分别为 8.4 个月和 12.1 个月 。
无独有偶 ， 评估 PD-1 抑制剂用于尿路上皮癌二线及以上患者治疗的 POLARIS-03 研究和BGB-A317-204 研究结果同样表现出较大差异 。 在 PD-L1 表达阳性的患者中 ， POLARIS-03 研究结果显示 PD-1 抑制剂治疗 ORR 高达 41.7% ， mOS 为 35.6 个月 ， 而在 BGB-A317-204 研究中 ， ORR 和mOS 为 23.1%和 9.8 个月 。
面对同样的“考卷” ， 不同 PD-1 抑制剂的“成绩单”大相径庭 。 如果能够厘清这种现象背后的原因 ， 似乎就能打开免疫治疗的又一扇“通关之门” 。
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抑制 PD-1/PD-L1 信号通路
——让肿瘤细胞“无所遁形”
破解免疫治疗的“谜题” ， 要从“作用机制”入手 ， 而“故事”的开端 ， 要从肿瘤细胞的免疫逃逸说起 。
肿瘤细胞由正常细胞发生基因突变产生 ， 并产生肿瘤特异性抗原 ， 其被抗原呈递细胞(APC)识别、捕获并呈递给 T 细胞 。 T 细胞活化需要 APC 与 T 细胞表面的共刺激分子相互作用 。
负调控共刺激分子通常也被称为免疫检查点 ， 主要用于限制免疫系统的过度激活 ， 而 PD-1 即为最重要的免疫检查点之一 ， 在肿瘤微环境中 ， 肿瘤细胞和肿瘤相关 APC 表达 PD-L1 ， 与 PD-1 结合后可诱导 T 细胞凋亡、失能、耗竭 ， 进而抑制 T 细胞功能 ， 实现肿瘤免疫逃逸 。 由此可见 ， PD-1 是与肿瘤细胞免疫逃逸相关的最重要的分子之一 ， 激活 PD-1/PD-L1 信号通路有利于肿瘤细胞的免疫逃逸 。
从结构上看 ， PD-1 胞内部分由 2 个酪氨酸残基构成 ， 1 个是靠近 N 端的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM) ， 另 1 个是靠近 C 端的免疫受体酪氨酸依赖的转换基序(ITSM)；其中 ， ITIM 上的酪氨酸可恢复细胞质段的磷酸化 ， 从而拮抗抗原受体；而 ITSM 参与 PD-1 的负性调控 。
细胞外部分则是由IgV 样结构域组成 ， 该结构域能与配体结合 ， 进而抑制 T 细胞的活化 。
当细胞表面的 PD-1 与配体偶联后 ， 导致 PD-1 胞质区的 ITSM 结构域中的酪氨酸发生磷酸化 ， 募集并激活胞内的蛋白酪氨酸磷酸酶 2(SHP-2) ， 促进下游的 TCR/CD3 复合体和 ZAP70 分子发生去磷酸化 ， 进而抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等的活化 ， 抑制下游通路中 AKT、ERK 等的激活 ， 从而进一步诱导CD8+ T细胞和 CD4+T细胞处于失活状态 ， 抑制相关细胞因子分泌和 T 淋巴细胞增殖 ， 起到免疫负调控作用(图 1) 。
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