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李医生导读：CAR-T 疗法，实体瘤、通用型、多靶点又有新进展( 二 )


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异体通用型 CAR-T
普通 CAR-T 细胞疗法是利用患者自身的 T 细胞来产生 CAR-T 细胞 ， 属于个体化疗法 ， 由于患者之间存在个体差异 ， 每次生产 CAR-T 细胞在时间、金钱上均花费较大 。 因此 ， 研究人员一直试图开发通用型 CAR-T 疗法 ， 即生产一种现成的（off-the-shelf）即用型治疗剂 。 通用型 CAR 使用「第三方」系统 ， 针对性拆分抗原靶向结构域和 T 细胞信号单位 ， 从而赋予 CAR-T 细胞识别多种抗原的能力 。 本次 ASCO 摘要摘录了多项通用型 CAR-T 。
1. 靶向 CD19 的 PBCAR0191
针对普通 CD19 导向的 CAR-T 制造难、耗时长的问题 ， 研究人员开发了异体通用型 CAR-T——PBCAR0191 ， 并已经针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）开展了初步安全性、有效性临床研究 。 截至 2021 年 2 月 ， 该临床实验共入组 13 名受可评估试者 。 临床实验分为 PBCAR0191 标准组（sLD ， 30/500 mg/m2/天 x 3 天）和增强组（eLD ， 30 x 4 天和 1000 mg/m2/天 x3 天 氟达拉滨/环磷酰胺） 。
数据显示：报告的大多数不良事件（AE）都是轻微的 ， 没有发生 GvHD 或≥3 级 CRS/ICANS 的病例 。 31%（4/13）的受试者报告了与 PBCAR0191 相关的严重 AE ， 1 名受试者（9%）在治疗后第 42 天死于发热性中性粒细胞减少症 。 感染和细胞因子释放相关的 AE 在增强组（eLD）中发生的频率更高 。 下表中列出了 PBCAR0191 在 13 名 NHL 受试者中的疗效 。

李医生导读：CAR-T 疗法，实体瘤、通用型、多靶点又有新进展
本文插图


2. 靶向 CD19 的 ALLO-501A
ALLO-501 是 Allogene 公司研发的抗 CD19 同种异体 CAR-T 治疗药物 ， 可以识别 B 细胞（包括癌性 B 细胞）上表达的一种细胞表面蛋白 CD19 。 2021 ASCO 上将公布 ALPHA2 研究结果 ， 这是一项针对异体通用型 CAR-T 疗法 ALLO-501A 开展的单臂、开放标签、2 期研究 ， 用于复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤治疗 。
截止 2021 年 1 月 15 日 ， 共入组了 11 名患者 。 结果显示 ， 最常见的 AE 是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少 (73%)；和淋巴细胞减少症（64%） 。 没有报告 GvHD 或 ICANS 。 初步数据表明 ALLO-501A 用于 ALLO-647 后续治疗的安全性是可接受的 。
03
多靶点 CAR-T
1. CD19/CD20 双靶点 CAR-T 疗法
C-CAR039 是新型第二代 4-1BB 双特异性 CAR-T ， 可与抗原 CD19 和 CD20 双特异性结合 ， 其生产是在无血清和全封闭半自动系统中进行的 。 新的临床研究评估了 C-CAR039 对复发/难治性 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和有效性 。
截至 2021 年 1 月 31 日 ， 共入组 28 名患者 ， 其中 25 名可在 1.0x10 6 到 5.0x10 6 CAR-T 细胞/公斤的剂量范围内可评估安全性和有效性 。 分别有 88%、40%、16% 和 0% 的患者报告了≥3 级中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和感染 。 最佳总体响应率为 92% ， 完全缓解 (CR) 率为 84% ， 中位缓解时间为 1.0 个月 。 中位随访 5.3 个月 ， 76% 仍处于 CR 。 Kaplan Meyer 生存分析 PFS 达 6 个月的估计为 87.3% ， 尚未达到中位反应持续时间 。
总体数据显示 C-CAR039 对复发/难治性 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者具有良好的的安全性和有效性 。
2. BCMA/CD19 双靶点 CAR-T 疗法
GC012F 是一款新型 BCMA/CD19 双靶点自体 CAR-T 细胞疗法 ， 目前 ， 该候选产品正在一项 I 期临床试验 。 截至 2021 年 1 月 12 日 ， 该研究共入组了 19 例多发性骨髓瘤患者 ， 分为高中低三个剂量组：分别为 1.0×105、2.0×105、3.0×105 细胞/公斤体重 。
临床结果显示早期客观缓解率（ORR）高达 94.7%（18/19） ， 所有应答均显示获得了极佳的部分缓解（VGPR） ， 甚至严格意义上的完全缓解（sCR）；并且 ， 高、中、低剂量组都呈现出了快速、深入、持久的治疗效果 。 在高剂量组接受治疗的患者（n=9）都取得微小残留病灶阴性—严格意义上的完全缓解 。
【李医生导读：CAR-T 疗法，实体瘤、通用型、多靶点又有新进展】安全性方面 ， 主要出现的是低级别的细胞因子释放综合征（CRS）（84% 患者 1/2 级；11% 患者 3 级） ， 未出现 4/5 级 CRS；所有患者都未观察到免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS） 。 这些数据表明了 GC012F 对多发性骨髓瘤的良好安全性和疗效 。

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