聚焦药靶：200亿美元市场，S1PR调节剂还有哪些新进展
一
S1P靶点的介绍
1-磷酸鞘氨醇( Sphingosine 1-phosphate ， S1P)是调节细胞内外多种生物学功能的重要信号分子之一 ， 通过与其受体1-磷酸鞘氨醇受体( Sphingosine 1-phosphate receptors ， S1PRs) 结合 ， 在不同细胞中发挥生物学效应 ， 成为自体免疫系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病、炎症、肿瘤等多种疾病研究的热点之一 。 随着fingolimod、siponimod、ozanimod、ponesimod四款S1PRs调节剂的成功获批 ， 该靶点获得业界广泛关注 ， 针对该靶点的研发热度高涨 。
鞘脂的代谢产物包括神经酰胺、鞘磷脂、S1P等 ， S1P主要由红细胞、血小板和内皮细胞的细胞膜上的鞘磷脂在多种酶的催化作用下产生 。 神经酰胺(CER) 经神经酰胺合成酶脱羧化作用后转化成鞘氨醇(SPH)， 在鞘氨醇激酶(SphK ， 包括位于细胞质中的SphK1和位于细胞核中的SphK2) 的作用下 ， SPH被磷酸化为S1P 。 此外 ， 巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞等大部分细胞也分泌少量的S1P 。 S1P在很多生理和病理过程中发挥重要的调节作用 。
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图片来源：Spandidos Publications
早在1990年 ， 首个S1PR 1在人脐静脉内皮细胞上被提取出来 ， 随后 ， S1PR 2 ～ 5陆续被发现 ， 均与GTP结合调节蛋白(G蛋白) 相偶联 。 S1P通过与其受体S1PRs结合 ， 激活Ras /Erk、PLC、Rac、AC［1-2］等多条下游通路 。 因此 ， S1PRs在细胞的生长、分化、运动、存活、抗凋亡、成熟、血管生成等多种生物学功能上发挥重要作用 ， 具体详情见下表[3-4]：
S1PRs亚型的分布、介导的细胞信号、生理功能
【聚焦药靶：200亿美元市场，S1PR调节剂还有哪些新进展】
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二
最新研究进展
截止到2021年5月 ， 将S1PR调节剂的研究情况统计如下：
1、研究阶段：Launched药物4个 ， 3期药物1个 ， 2期药物7个 ， 1期药物11个 ， Preclinical药物14个 ， Discovery药物5个 。
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2、适应症：排名靠前的依次是Multiple sclerosis （多发性硬化症）34个、Ulcerative colitis（溃疡性结肠炎）11个、Inflammatory disease（炎症性疾病）10个、Psoriasis（银屑病）10个、Rheumatoid arthritis（类风湿关节炎）9个、Cancer（癌症）8个、Crohns disease（克罗恩病）7个、Atopic dermatitis（特应性皮炎）5个、Inflammatory bowel disease（炎症性肠病）5个、Cardiovascular disease（心血管疾病）4个、Central nervous system disease（中枢神经系统疾病）3个 。
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3、处于临床阶段的详细药物信息：
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三
重点药物介绍
目前 ， 已有四种S1PRs调节剂获批上市 ， 适应症主要集中于自体免疫系统疾病包括多发性硬化症（MS）、溃疡性结肠炎 ， 现将药物及适应症情况简介如下：
1990 年 ， 科学家从中药冬虫夏草培养液中提取分离出一种鞘胺醇样物质——多球壳菌素 ， 通过小鼠异源性混合淋巴细胞反应实验证明其具有免疫抑制活性 ， 对其结构进行化学修饰后得到化合物FTY720；通过诺华和田边三菱共同开发 ， FTY720完成临床研究 ， 用于治疗MS ， 即为第一代的S1PR调节剂fingolimod（Gilenya ， 芬戈莫德） 。 MS是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病 ， 青、中年多见 ， 临床特点是病灶播散广泛 ， 病程中常有缓解复发的神经系统损害症状 ， 症状累及部位不同而颇为多样 ， 在世界范围内影响约250万人 ， 据预测 ， 2022年MS治疗药物全球市场份额为230亿美元 。 芬戈莫德作为一种S1P1和S1P5双重受体调节剂 ， 受体选择性低 ， 且由于激动S1PR3 ， 容易引起心动过缓、房室传导阻滞等临床不良反应 ， 第二代的S1PR调节剂应运而生 。
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Siponimod（Mayzent ， 西尼莫德）是芬戈莫德的升级产品 ， 可以帮助出现早期疾病进展信号的MS患者控制中枢炎症、促进髓鞘再生 ， 是全球第一款能够对病情有进展的复发型多发性患者实现神经修复、延缓残疾进展的口服疾病修正疗法（DMT） 。 在分子结构上 ， 一方面提高了亲脂性：优化了亲脂基团 ， 增强了药物穿过细胞膜磷脂双分子层的能力 ， 让其更易于透过血脑屏障；另一方面具有更高的选择性：包含了较大的三氟甲基和环己基 ， 提高了药物对S1P1和S1P5受体的选择性 。
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