四种靶向肿瘤相关巨噬细胞的策略( 二 )
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CD47-SIRPa与肿瘤免疫（文献4）
CD40
CD40单抗（selicrelumab ， 罗氏研发代码RO7009789）是另一种将TAMs重新编程为M1表型和增强吞噬作用的方法 ， 目前正在几个实体肿瘤的一期临床试验结合标准化疗或免疫疗法进行测试（NCT02304393 ， NCT03424005 ，NCT03193190 ， NCT03555149） 。
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CD40-CD40L与肿瘤免疫（文献5）
TLR
通过细菌产物或病毒核酸激活TLR能够诱导免疫反应 ， 诱导巨噬细胞的M1表型 。 用TLR3、TLR7、TLR8和TLR9配体 ， 在黑色素瘤、乳腺癌等小鼠肿瘤模型获得了令人鼓舞的结果 。
TLR7激动剂imiquimod被批准用于局部治疗鳞状和基底细胞癌 ， 据报道在治疗黑色素瘤和转移性乳腺癌皮肤病变方面也是安全的 ， 增强免疫细胞的积累 。
Poly-I:C刺激TLR3在黑色素瘤中有效地再极化TAMs ， 目前正在被评估为一种癌症疫苗 ， 以改善晚期肿瘤的抗肿瘤免疫反应 。
清道夫受体Marco在黑色素瘤和乳腺癌患者的TAMs中高度表达 ， 并被发现与较差的预后有关 。 一种专门针对Marco受体的抗体可以将TAMs重定向到M1表型 ， 并与抗CTLA-4免疫检查点抑制剂一起增加抗肿瘤免疫反应 。
小分子抑制剂
一些小分子抑制剂通过对巨噬细胞的重编程来发挥抗肿瘤作用 。 抑制PI3K通过M1 TAMs诱导促炎反应 ， 招募进入肿瘤的CTLs来阻止肿瘤的生长 。 PI3K抑制剂联合抗PD1检查点抑制剂治疗提高小鼠反应和总生存率 。
表观遗传学
另一个很有前途的策略是在表观遗传或遗传层面上的TAM重新极化 。 例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂TMP195能够诱导TAMs的M1表型 ， 并诱导其在乳腺肿瘤微环境中积累和吞噬活性 。
策略4：靶向TAMR
TAMR是Tyro3,Axl 和 MerTK首字母的缩写 ， 表达于肿瘤和多种免疫细胞 。 这些受体在细胞命运、增殖、迁移以及调节组织稳态和炎症等过程中表现出多种作用 。
TAMR最著名的配体是Gas6和蛋白S ， 它们作为连接磷脂酰丝氨酸凋亡信号和TAMR靶细胞的适配器 ， 从而有利于巨噬细胞的吞噬 。 激活的下游信号通路收敛在PI3K/Akt轴上 ， 参与TAM激活和向M2表型的极化 ， 从而限制炎症反应 ， 促进免疫抑制细胞因子的产生 ， 防止免疫细胞激活 ， 实体肿瘤借此避免死亡 。 因而阻断TAMR信号可能是有前途的免疫治疗策略 ， 目前小分子抑制剂、ADC药物、CAR-T、融合蛋白等都在开发中（见下表 ， 文献6） 。
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— 小结 —肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中最主要的免疫细胞 ， 且具有很强的可塑性 。 清除TAM ， 阻止TAM招募 ， 诱导M1型极化促进吞噬 ， 靶向TAMR是四种常见的策略 。 当然 ， 现在每种策略还有其局限性 ， 如清除TAM的非选择性 ， off tumor毒性等 。 未来高选择性药物的开发 ， 将有助于推动靶向TAM的抗肿瘤免疫治疗进一步发展 。
主要参考文献1.Anna Maria Malfitano et al ， Tumor-Associated Macrophage Status inCancer Treatment ， Cancers 2020, 12, 1987
2.Etzerodt, A.;.; et al. Specific targeting of CD163(+)TAMs mobilizes inflammatory monocytes and promotes T cell-mediated tumorregression. J. Exp. Med. 2019, 216, 2394–2411.
3.Pienta, K.J.; et al. Phase 2 study of carlumab (CNTO888), a human monoclonal antibody against CC-chemokine ligand 2 (CCL2), inmetastatic castration-resistant prostate cancer. Investig. NewDrugs 2013, 31,760–768
4. Meike E W Logtenberg et al ， The CD47-SIRPαImmune Checkpoint ， Immunity . 2020 May 19;52(5):742-752.
5.Dijana Djureinovic, MeinaWang and Harriet M. Kluger ， AgonisticCD40 Antibodies in Cancer Treatment ， Cancers 2021, 13,1302
6.Myers, K.V.; Amend, S.R.; Pienta, K.J. Targeting Tyro3,Axl and MerTK (TAM receptors): Implications for macrophages in the tumormicroenvironment. Mol. Cancer 2019, 18, 94
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