四种靶向肿瘤相关巨噬细胞的策略
肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages ， TAMs）是影响肿瘤进展、转移和复发的关键因素之一 。 TAMs主要起源于循环系统的单核细胞前体细胞 ， 此外肿瘤微环境的驻留巨噬细胞在相应刺激下 ， 也可以分化为肿瘤相关巨噬细胞 。
在实体肿瘤中 ， 巨噬细胞代表了主要的免疫细胞群体 。 巨噬细胞具有可塑性 ， 使其在相应的细胞因子等的刺激下 ， 向M1或者M2极化 。 M1表型促进炎症/抗肿瘤 ， 而M2表型抗炎症/促进肿瘤发展 。
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M1和M2型肿瘤相关巨噬细胞（文献1）
策略一：清除TAM
CSF1R 阻断抗体及抑制剂
CSF1受体(CSF1R) ， 在循环的单核细胞和组织巨噬细胞上表达 ， 控制此类细胞的生存、增殖、分化和趋化性 。 CSF1/CSF1R信号轴在多个肿瘤中过度表达 ， 并与预后较差相关 。 单克隆抗体或小分子抑制剂可以阻断CSF1R信号传导 ， 在临床前模型中表现出有效性 ， 成功地消耗了TAM ， 提高了瘤内T细胞的百分比 。
在研药物
RG71 55(emactuzumab)Roche研发 ， 联合Atezolizumab 的临床1期已完成 。 NCT02323191 ， A Study of Emactuzumab andAtezolizumab Administered in Combination in Participants With Advanced SolidTumors ， Phase 1
IMC-CS4
礼来研发 ， 胰腺癌的1期临床研究进行中 。 NCT03153410 ， Pilot Study With CY,Pembrolizumab, GVAX, and IMC-CS4 (LY3022855) in Patients With BorderlineResectable Adenocarcinoma of the Pancreas
FPA008
Five Prime Therapeutics研发 ， 2015年BMS和Five Prime Therapeutics开始合作 ， O药联合FPA008治疗晚期肿瘤（NCT02526017 ， NCT03335540等） 。
小分子抑制剂
PLX3397(pexidartinib/培西达替尼)
Daiichi Sankyo研发的小分子CSF1R抑制剂 ， FDA批准用于化疗无效或复发的腱滑膜巨细胞肿瘤 。
抗体和小分子药物的临床使用都发生了严重的不良事件 ， 如疲劳、无力、贫血、恶心、面部和眼眶周水肿、红斑狼疮和肝毒性 ， 可能是药物off tumor作用导致的 。
此外 ， 这些抗体和抑制剂都不能只选择性作用于M2型抑制性TAM ， 因而也会影响M1型TAM抗肿瘤活性 。 因而肿瘤选择性及M2选择性清除抗体是未来开发需要考量的 。
M2选择性清除
最近针对清道夫受体CD163（M2型TAM标志物）抗体 ， 特异性清除M2型肿瘤相关巨噬细胞 ， 在小鼠模型显示可以促进M1型TAM和T细胞的抗肿瘤活性（文献2） 。
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策略2：抑制TAM招募
CCL2/CCR2
原发性肿瘤表达CCL2和CC2R ， 招募TAM 。 因而阻断CCL2-CCR2 ， 可以抑制TAM的招募 。 阻断性抗体及小分子 ， 临床前数据显示了有效性 ， 但是临床研究的结果是令人沮丧的 。
Centocor Research & Development, Inc.公司的carlumab（CCL2抗体）未能抑制肿瘤生长 ， 原因是治疗一周后 ， 肿瘤细胞代偿性增加了CCL2的表达（文献3） 。
FOLFIRINOX和辉瑞PF-04136309（CCR2抑制剂）在晚期胰腺癌的临床研究（NCT01413022）结果 ， 循环中和瘤内CCR2单核细胞数量的减少 。 治疗耐受性良好 ， 一半患者有客观肿瘤反应 。 在FOLFIRINOX组中 ， 未观察到任何客观反应 。 相反 ， PF-04136309与紫杉醇和gemcitabine结合在转移性胰腺癌中表现出安全性问题 ， 与标准治疗相比没有治疗优势 。 原因是其他趋化因子、细胞因子和生长因子参与该过程 ， 弥补CCL2/CCR2的缺失 。
其他趋化因子
【四种靶向肿瘤相关巨噬细胞的策略】CXCL12/CXCR4和CCL20/CCR6是替代选择 ， 可以成功地靶向癌症 ， 以防止TAM的积累 。 CXCR4拮抗剂AMD3100(plerixafor)也可以通过拮抗免疫抑制机制来抑制肿瘤的生长 ， 几个临床研究在开展 。
同时靶向两个趋化因子受体的双拮抗剂是一种可能导致更有效的TAM靶向的策略 。 双CCR2/CCR5拮抗剂BMS-813160实际上正在与O药或标准化疗联合治疗胰腺癌、肺癌、肾癌和肝细胞癌（NCT03496662 ， NCT03767582 ， NCT04123379 ， NCT02996110） 。
需要准确地选择趋化因子靶向剂 ， 以不影响其他免疫细胞的招募 ， 如天然杀伤剂(NK)和T细胞 ， 这是免疫治疗方法有效性的基础 。
策略3：促进TAM吞噬活性
直接或间接诱导促炎症因子 ， 如IFN、IL4、IL6、IL13、VEGF、GM-CSF、CSF-1、Ang-2、CCL2和其他趋化因子 ， 可以促进TAM向M1极化 ， 产生抗肿瘤效应 。
CD47/SIRPa
已知CD47/SIRPa向巨噬细胞传递“别吃我”信号 ， 因而CD47和SIRPα阻断抗体成为新的热点 。 抗体Hu5F9-G4和CC-90002或工程融合蛋白SIRPa-Fc(TTI-621)对CD47信号的药理学抑制可有效增强肿瘤细胞的吞噬作用 。 全球众多厂家布局此靶点的单抗 ， 双抗 ， 融合蛋白 ， 非常多的文章做了详细阐述 ， 本文不再做赘述 。
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