癌症|ALK基因靶向药全面解读，6种药物最高有效率超90％( 二 )
科学家用小鼠做过实验 ， 敲除ALK基因后 ， 小鼠发育良好、行为正常 ， 并且表现出更好的抗抑郁特征 。 ALK基因称得上有害无益 ， 因此在这个靶点上用药 ， 可以在很大程度上避免毒副作用 。
另外 ， ALK基因据说还与一些年轻人“怎吃都吃不胖”有关 。 在一些试验中 ， 敲除ALK基因之后小鼠长期高脂肪饮食 ， 依然长不胖 。
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虽然有神奇的效果 ， 但第一代ALK抑制剂也面临着严重的挑战：耐药性和脑转移 。 患者使用一年之后开始出现耐药 。 而且 ， 由于克唑替尼的血脑屏障透过率低 ， 无法有效抑制肿瘤细胞的脑转移 。
罗氏、诺华、武田等巨头看准机会 ， 相继开发二代ALK抑制剂 ， 辉瑞的克唑替尼开始面临危机 。
对于这一赛道 ， 辉瑞十分执着 。 2018年 ， 辉瑞研发的第三代ALK抑制剂劳拉替尼在美国获批上市 。 劳拉替尼克服了第一代ALK抑制剂的问题 ， 对于脑转移的患者 ， 颅内病灶的客观缓解率在50%以上 。
而且 ， 无论之前使用哪种ALK抑制剂 ， 劳拉替尼都可以让脑转移患者得到改善 ， 用过克唑替尼的患者客观缓解率更高 。
先用克唑替尼 ， 脑转移后再用劳拉替尼——辉瑞甚至为患者想好了用药方案 ， 让自家的两款药物打起了配合 。
03 销售额放量之王
2014年 ， 诺华的塞瑞替尼在美国上市 ， 开启了第二代ALK抑制剂的新时代 。 在辉瑞的第三代ALK抑制剂还未现身之前 ， 塞瑞替尼成为了ALK阳性患者脑转移的首选药物 ， 客观缓解率达到75% 。
然而 ， 很多患者在使用赛瑞替尼后 ， 会出现严重的胃肠毒性反应 。 这让脑转移患者进退两难 ， 由于毒副反应效果太大 ， 很多患者只能被迫停用 。
针对这个问题 ， 诺华想到改变服用剂量和方式 ， 从原来的空腹服用750mg ， 变成跟食物一起服用450mg 。 如此一来 ， 患者恶心、呕吐的比例显著下降 ， 但腹泻比例仍旧接近50% 。
2018年 ， 塞瑞替尼在中国上市 ， 同年通过价格谈判被纳入国家医保目录 。
罗氏的开发稍晚于诺华 ， 不过后来居上 。 2015年12月 ， 罗氏的第二代ALK抑制剂阿来替尼在美国上市 ， 疗效要明显好于第一代产品 ， 对于初诊的ALK基因融合患者 ， 有效率高达91% ， 延长患者无病生存时间有34.8个月 。
阿来替尼的出现 ， 让很多人看到了将癌症转变为慢性病的希望 。 在2019年的中国临床肿瘤学会指南当中 ， 阿来替尼被作为ALK+NSCLC患者的一线优先选择 。
根据米内网的数据 ， 2018年 ， 阿来替尼在中国公立医疗机构终端的销售额为888万元 ， 进入医保后 ， 2019年飙涨至1.39亿元 ， 增长率1461.71%；零售端表现更为惊人 ， 2019年达到2.11亿元 ， 超出了医院的销售量 。
2019年 ， 阿来替尼的全球销售额为8.76亿瑞士法郎 ， 折合9亿美元 ， 超过了辉瑞克唑替尼5.3亿美元的销售额 ， 成为名副其实的ALK抑制剂全球霸主 。
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惊人的成绩 ， 让所有的对手为之一振 。
武田制药不甘落后 ， 采取了新的策略：同时针对EGFR和ALK两个靶点开发了布加替尼 ， 并于2017年在美国上市 。
就在辉瑞面对三家大企业的正面竞争时 ， 国产ALK抑制剂也突然入局 。
2020年11月 ， 贝达药业创业17年以来的第二款药物恩沙替尼面世 。 作为首个国产ALK抑制剂 ， 该药用于接受过克唑替尼治疗后进展的 ， 或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性NSCLC患者的二线治疗 。
贝达满怀期待 ， 在赴港上市的招股说明书中表示 ， 2021年将申请ALK阳性患者的一线治疗 。
除了恩沙替尼之外 ， 正大天晴2018年上市的安罗替尼也获批了ALK阳性有关的适应症 ， ALK阳性患者在使用上述几款靶向药出现耐药后 ， 可选择安罗替尼 。 根据米内网的数据 ， 安罗替尼上市当年的销售额就为6.6亿元 ， 2020年年报显示 ， 该药品的销售额高达40亿元 。
从零起步到一年销售超40亿 ， 正大天晴只花了不到3年时间 ， 安罗替尼创下了国内药品销售额的记录 ， 有望超过这一速度的 ， 恐怕只有恒瑞医药的PD-1了 。
此时此刻 ， 距离辉瑞第一代ALK抑制剂上市不过10年 ， 大量竞争对手就已经涌现 。 ALK靶点并不算一个很大的市场 ， 但“钻石突变”之下非同寻常的效果 ， 仍令巨头和患者充满期待 。
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