癌症|ALK基因靶向药全面解读，6种药物最高有效率超90％
健识研报 第8期
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文丨大卫
中国有3亿烟民 ， 这是国家卫健委在5月26日发布的《中国吸烟危害健康报告2020》中披露的数据 。
20年来 ， 中国的吸烟率仅下降了1.5% 。 有网友戏称：3亿烟民 ， 意味着三孩政策之下 ， 每个家庭都可能有一个烟民 。
吸烟最大的危害之一是诱发肺癌 ， 而且 ， 二手烟和亲自抽 ， 致癌效果相同 。
根据世卫组织国际癌症研究机构的最新数据 ， 2020年中国的新发肺癌病例82万人 ， 死亡71.5万人 。 在所有癌种里面 ， 肺癌的发病和死亡率都最高 。 前一阵 ， 身价2200亿元的房产中介大佬左晖去世 ， 让社会更加关注肺癌的治疗 。
肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类 ， 其中NSCLC占所有肺癌的85%左右 ， 涉及到的基因突变很多 ， 最常见也最受关注的是EGFR靶点（参见 《健识研报》第7期） 。
NSCLC还有一个特殊的靶点 ， 只占所有NSCLC的5%左右 ， 却意义非凡——这个靶点的肺癌治愈率相当高 。
这就是ALK靶点 ， 即间变性淋巴瘤激酶阳性的基因突变 。 ALK靶向药物的最高有效率超过了90% ， 甚至出现了部分服药患者肺癌基本消失的案例 。 而一般的靶向药物 ， 平均有效率能达到50%就已经算是很好的效果了 。
中国每年新发ALK阳性肺癌患者约2到7万人 ， 这部分患者是幸运的 ， 一些患者可以存活7年左右 ， 而且副作用小 ， 生活质量高 。 人们给了ALK起了一个名字：钻石突变 。
目前 ， ALK抑制剂已经发展到了第三代 。 这是一个年均增长接近70%的小众市场 ， 根据弗若斯特沙利文的研究 ， 2021年国内相关药物销售额将接近38亿元 。
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谁能吃下这个市场？
01 另一个“伟哥”
ALK突变最早是在间变性大细胞淋巴瘤中被发现的 ， 也被命名为“间变性淋巴瘤激酶” 。
ALK基因大多数处于休眠状态 ， 一旦激活 ， 就可以通过三种方式致癌：基因融合、基因重排和基因过表达 。 其中最常见的 ， 就是ALK和EML4基因融合 。 一旦二者融合 ， 细胞内的ALK激酶就无需外界刺激 ， 一直处于激活状态 ， 促进细胞过度增殖 ， 产生肿瘤 。
在非小细胞肺癌中 ， ALK-EML4基因融合检出率最高 ， 因此 ， 非小细胞肺癌也成为ALK抑制剂最主要的战场 。
要想阻止ALK和EML4融合 ， 就必须找到一个化合物能抢占先机 ， 先与ALK结合 。
最初 ， 苏根生物技术公司为了开发一种c-met抑制剂 ， 筛选了超过7000个化合物也未能如愿 ， 仅得到了一款成药性较差的物质 。 随后 ， 辉瑞公司对其结构进行优化 ， 克唑替尼被优选出来 。
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2006年 ， 辉瑞开展了针对淋巴瘤患者的I期临床研究 ， 但由于样本数量不足 ， 进展十分缓慢 。 但是 ， 辉瑞意外发现：克唑替尼对ALK的抑制作用更显著 。
当时的辉瑞 ， 并没有第一时间决定把克唑替尼改为ALK抑制剂 。 直到2007年 ， 日本学者在一例肺腺癌患者的肿瘤组织中发现了ALK-EML4基因融合现象 。 辉瑞当机立断 ， 克唑替尼的研究转向了非小细胞肺癌 。
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意想不到的效果发生了：作为ALK抑制剂 ， 克唑替尼总应答率超过60% ， 患者生存期明显延长 。
克唑替尼 ， 世界上第一款ALK抑制剂 ， 就这样诞生了 。
由于发现过程和辉瑞最知名的“万艾可”一样 ， 都是无心插柳柳成荫 ， 克唑替尼也被称作另一个“伟哥” 。
02 有明确效果的靶点
肺癌治疗靶向药物中 ， EGFR靶点早在1978年就被发现 ， 等到第一款EGFR靶向药物吉非替尼上市 ， 已是24年之后了 。
【癌症|ALK基因靶向药全面解读，6种药物最高有效率超90％】ALK抑制剂却有如神助 ， 从2007年辉瑞决定开发克唑替尼 ， 到了2011年这款药物就在美国获批上市 ， 用于一线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌 。 前后仅耗时4年 ， 开发上市过程异常顺利 。
2013年 ， 克唑替尼在中国获批上市 ， 到2017年时 ， 克唑替尼在中国公立医疗机构终端销售额为1.79亿元 。
不论中美 ， 审批如此之快 ， 盖因ALK抑制剂有着其他靶向药难以匹敌的优点：效果好 ， 副作用小 。
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