来苏之望丨张小田教授：创新靶向联合免疫，有望攻下晚期胃癌治疗“堡垒”( 二 )
本研究探讨的是索凡替尼与特瑞普利单抗在晚期G/GEJ腺癌中的联合应用 ， ASCO公布的结果表明 ， 虽然研究样本量不大 ， 确认和未确认的ORR分别为13.3%和33.3% ， 提示在晚期二线胃癌领域还有较大提升空间 ， 并且RECIST v1.1评估的DCR高达73.3% ， 中位PFS为3.71个月 ， 结果令人满意 ， 期待后续随访提供更多的数据 。 在抗血管生成和免疫治疗相关的不良事件方面 ， 患者总体耐受性良好 。 基于良好的疗效和安全性 ， 希望这种联合方案未来能在更大样本量的临床研究中加以验证 。
此外 ， 针对中国晚期胃癌患者 ， 全人群的Chemo-free（无化疗）方案尚存风险 ， 如果要进一步将该方案往前线治疗去推进 ， 需要更精准的筛选获益人群 ， 通过从临床特征角度或者分子生物标志物角度 ， 包括肿瘤自身的特点、肿瘤微环境的特点来筛选一部分患者 ， 针对这类人群 ， Chemo-free的联合策略有可能继续往前线推进 。
不断进阶 ， 索凡替尼机制独特 ， 成免疫治疗最佳助攻张小田教授：PD-1单抗在胃癌中的应用 ， 从三线获批到二线总体阴性 ， 到部分人群获益 ， 再到一线联合化疗获得成功 ， PD-1单抗在胃癌的研发道路上 ， 不断突破 。 但是最终仍会面临耐药的结局 ， 无论是原发性耐药还是继发性耐药 ， 因此 ， 大部分胃癌不会尝试单药治疗 ， 除非是带有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性实体瘤患者 ， 总体而言90%-95%的胃癌患者需要联合治疗 。 CheckMate-649研究[2]提供了免疫联合化疗的探索方向 ， 但是化疗始终存在较大的细胞毒不良反应 ， 对患者的生活质量也造成了较大影响 ， 联合方案仍需要优化 。 2019年ASCO会议上 ， REGONIVO研究[3]结果的公布引爆全场 ， 为我们提供了抗血管生成靶向药物联合免疫治疗的思路 。 索凡替尼作为新型的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI） ， 兼具两个作用机制 ， 其一是通过全面抑制VEGFR-1/2/3和FGFR-1 ， 抑制肿瘤血管生成 。 其二是通过抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R） ， 调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM） ， 增加CD8+T细胞浸润 ， 激活机体对肿瘤细胞的免疫应答 。 基于索凡替尼既能对抗肿瘤血管生成 ， 又能改善免疫微环境的双重机制 ， 在此基础上联合PD-1单抗能发挥1+1+1＞＞3的协同抗肿瘤效应 。 索凡替尼与特瑞普利单抗的新药联合方案得以在这项研究中获得疗效和安全性方面的优异成果 ， 这也体现出了一种研究趋势 。 并且 ， 我们对它的期望不止于此 ， 我们希望这种联合策略未来能尝试更多转化研究的探索 ， 能真正筛选出获益人群 ， 并且能进一步阐明索凡替尼提高免疫治疗疗效的机制 。
当然 ， 这种联合方案针对晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究[4]已经在2020年美国癌症研究协会（AACR）年会上予以公布 ， 结果表明索凡替尼联合特瑞普利单抗针对各种晚期实体瘤都有确切疗效 ， 且安全性良好 。 本次会议中公布的Ⅱ期研究数据中 ， 胃癌是第一个显示出明显疗效的瘤种 ， 相信后面其他瘤种的数据也会相应展示 。 来苏之望 ， 引领临床研究与临床实践共探索“医学界”：该研究成果的发布对于中国晚期胃癌临床实践具有哪些重要意义？未来在晚期胃癌领域还有哪些探索方向？
张小田教授：中国晚期胃癌的临床实践主要是依据于《胃癌诊疗规范》以及《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》 ， 目前来看 ， 这两个标准提供的治疗策略还比较有限 ， 化疗仍为主要治疗推荐 ， 靶向及免疫治疗的选择和适用范围有限 ， 而索凡替尼联合特瑞普利单抗能为晚期胃癌患者提供了新的治疗方案 。 因此 ， 对于临床实践中指南覆盖不到的地方 ， 我们这项Ⅱ期研究的胃癌队列能够作为坚实的循证医学证据为肿瘤医生提供用药指导 ， 并且在研究设计、研究执行、数据解读 ， 以及未来伴随的转化研究等方面对中国胃癌研究带来重要影响 ， 同时这项研究荣登国际舞台是对国产原研药物疗效和安全性的肯定 ， 也会极大提高中国学者的声音 ， 并加强我们与国际的交流 。
另外也希望这项研究能作为突破的开始 ， 未来以索凡替尼为代表的Chemo-free联合治疗方案 ， 能够实现更多的精准治疗 ， 根据生物标志物建立预测模型 ， 富集优势人群 ， 在未来很长一段时间内都将是胃癌临床实践和临床研究中的主要方向 。 在这个方向上希望大家能齐心协力 ， 做中国人自己的研究 ， 以取得重大突破 ， 为中国患者带来更多福祉 。
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