北京协和医院赵海涛团队发表免疫立体治疗3.0——一个新时代的开启( 三 )
对于不可切除的肝癌 ， Kudo等人[35,36]研究发现 ， 在中期肝癌患者中 ， TACE联合索拉非尼能延长了PFS（25.2 vs 13.5个月；P = 0.006）但不能显著延长OS（36.2 vs. 20.8个月 ， P =0.40） 。 对于晚期肝癌患者 ， 另一项RCT研究显示 ， TACE加索拉非尼不能改善OS（12.8 vs 10.8个月 ， P = 0.290） ， 但DCR和PFS明显改善 ， 事后的亚组分析显示≥2次TACE疗程与索拉非尼单药治疗相比 ， 可导致更好的OS（HR 0.58; P = 0.006）[37] 。 我国的一项大型的RCT研究 ， 纳入了247例合并门静脉侵犯的肝癌患者 ， 随机分配至索拉非尼+HAIC组（SoraHAIC组）或索拉非尼单药组 。 发现SoraHAIC组ORR较高（40.8％vs. 2.46％） ， 中位PFS较长（7.03 vs. 2.6个月；P <.001） ， 中位OS较长（13.37 vs. 7.13个月（HR=0.35 ， 95％CI: 0.26～0.48；P <.001）；此外 ， 在SoraHAIC组中 ， 并且SoraHAIC组有16例(12.8%)患者因降期接受根治性手术切除 ， 其中3例患者出现病理完全缓解[38] 。 也有小样本（N=6）的研究发现PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合阿帕替尼再联合HAIC治疗伴有大血管侵犯的肝癌能有很好的应答[39] 。 提示我们联合治疗在肝癌中值得进一步研究 ， 并且REFLECT研究也证明仑伐替尼的ORR和PFS较索拉非尼更好[5] ， 故后期以仑伐替尼作为联合治疗药物的研究仍然值得进一步深入研究 。 同样 ， 在不可切除的肝内胆管癌中 ， 一项单臂研究发现 ， 肝动脉输注5-FU与全身GemOx化疗的显示58％的ORR和84％的DCR 。 PFS和OS的中位数可能达到11.8和25.0个月；此外 ， 一些患者可能会降期转化手术[40,41] 。 另一项放疗栓塞（SIRT）联合Gemox系统化疗的单臂研究也发现有较好的效果 ， 部分患者也能转化手术[42] 。 但是在晚期胆道癌的Ⅱ期RCT研究却并不支持局部放疗联合化疗优于化疗[43] 。 提示联合局部治疗仍需要进一步研究 。
在免疫立体3.0时代 ， 我们希望在基于PD-1 / PD-L1抑制剂联合的系统治疗中增加局部治疗 ， 以改善局部控制并延长PFS和反应持续时间 ， 提高治愈率实现长期生存 。
我们的展望
随着免疫治疗时代来临 ， 晚期肿瘤治愈时代到来 。 生命只有一次 ， 每个患者都值得尝试被治愈 。 以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗（免疫2.0）显著提高了肿瘤的治疗应答 ， 提升有效率 。 晚期癌症的治愈时代免疫治疗3.0立体时代正在临近 ， 在系统治疗ORR提高的基础上 ， 积极探索联合局部治疗或手术切除的可能性及良好时机 ， 转化无瘤 ， 达到了“无疾病证据”（NED）的状态 ， 给患者带来治愈的可能 ， 实现长期生存！一些重要的Ⅱ/Ⅲ期RCT研究正在对此进行研究（如NCT04246177 / LEAP-012; NCT03778957 / EMERALD-1; DEMAND / NCT04224636; NCT04340193 / CheckMate74W; ChiCTR1900027102等） 。
然而 ， 在免疫立体治疗3.0时代 ， 对于晚期肝胆恶性肿瘤仍然存在许多难题 。 首先 ， 局部治疗与全身治疗相结合的数据仍然不足 。 各种Ⅰ/Ⅱ期联合疗法显示出有希望的疗效 ， 但仍缺乏Ⅲ期研究的证实结果 。 因此 ， 很难选择具体的治疗方法 。 其次 ， 考虑到叠加的不良事件和联合治疗的成本效益 ， 对于晚期患者人群如何选择 ， 不良反应耐受情况及不良反应处理、局部治疗/手术干预时机等多方面需要多学科的紧密协作 。 还必须研究患者的选择 ， 不良事件的处理以及局部干预的可选时间 ， 并且需要更多生物标志物需要被研究 。
我们认为病人的选择及分层管理至关重要 。 对于体力评分好 ， 初治的局部进展期患者可能转化手术率较高 ， 结合基因检测及免疫组化结果综合分析 ， 多学科个体化分层治疗 ， 充分利用各种组合治疗带来的ORR和DCR ， 积极联合局部治疗 ， 形成立体并个体化治疗 ， 迅速转化手术或根治性治疗 ， 期待提前进入治愈时代 。 而对于局限的转移晚期肝胆肿瘤患者 ， 首先要找到有效的系统治疗 ， 然后局部治疗可能导致长期的局部控制和PFS ， 减瘤增效 ， 目标无瘤 。 但对于广泛转移且对全身治疗反应较差的患者 ， 我们建议进行单药序贯的系统治疗和最佳支持治疗去保证生活质量 。
对治疗后应答的不同 ， 我们给与的治疗策略也不相同 。 对于PR的病人 ， 通过早期积极局部治疗 ， 将PR转化到CR治疗 ， 达到逐渐停药 ， 实现治愈；对于疾病稳定（SD）的患者 ， 通过调整系统治疗联合局部治疗 ， 也可以将SD的状态向PR转化；对于治疗初期即为疾病进展（PD）的患者 ， 应及时调整顺序系统治疗 ， 以期达到SD状态 ， 然后在理想情况下从SD变为PR到CR状态 。 基因组发现（例如MSI状态） ， 免疫组化结果（例如PD-L1表达）和多学科团队（MDT）管理也将很有帮助
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