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北京协和医院赵海涛团队发表免疫立体治疗3.0——一个新时代的开启( 二 )


1. PD-1/PD-L1抑制剂联合VEGF药物
全球首个获得成功的肝癌免疫疗法Ⅲ期RCT研究——IMbrave 150研究纳入了501例既往未接受系统治疗的不可切除的肝癌患者 ， 研究发现与标准方案索拉非尼相比 ， PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）与贝伐珠单抗（Bevacizumab）免疫联合疗法能够改善患者的中位OS与PFS 。 根据最新更新的数据 ， 阿特利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组中位OS为19.2个月 ， 索拉非尼组中位OS为13.4个月（HR=0.66, 95％CI：0.52～0.85 ， P =0.0009） 。 两组PFS分别为6.9个月和4.3个月（HR=0.65, P <0.0001） ， 以RECIST 1.1标准评价应答率分别为30%和11%；在安全性结果方面 ， 在接受阿特利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法的患者中 ， 63％发生了3～4级不良事件；接受索拉非尼治疗的患者中有57％发生了3～4级不良事件 。 这一阳性的结果即将改写晚期肝癌的治疗指南 ， 也提示靶向联合免疫治疗具有强有力的疗效 ， 并且安全性可控[16,17] 。
而国产的信迪利单抗联合贝伐珠单抗（SinBev）在早期的Ⅱ期研究中取得了25%的ORR[18] 。 而后Ⅲ期确证性RCT研究证明了SinBev组的中位OS显着长于索拉非尼组（NE vs. 10.4 m ， HR=0.57 ， 95％CI：0.43～0.75 ， P <0.0001） 。 与索拉非尼相比 ， SinBev组的中位PFS显着改善（4.5 m vs. 2.8 m ， HR=0.57 ， 95％CI：0.46～0.70 ， P <0.0001） 。 ORR在SinBev组中为20.3％在SorBev组中为4.1％ 。 两组的3-4级TRAE发生率分别为33.7％和35.7％[19] ， 也取得了阳性的结果 。
2. PD-1/PD-L1抑制剂联合TKI药物
PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗在多项小样本肝癌的临床研究中被报道 。 在100名晚期肝细胞肝癌中 ， 帕博利珠单抗联合仑伐替尼可达到46.0%的ORR ， 82%以上的疾病控制率（DCR） ， 中位PFS和OS分别长达9.3和22.0个月 ， 3级以上的治疗相关不良反应率为67% ， 尚可接受[20] 。 在另一项小样本的仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗不可切除的肝癌也取得了很好的疗效[21] 。 基于临床试验较高的有效率 ， 我国学者发起的真实世界研究发现仑伐替尼联合PD-1抑制剂用于不可切除的肝癌能使得部分(10.2%)患者因肿瘤缩小而后续进行降期转化手术 ， 实现了R0切除 ， 这一结果提示转化治疗确实可以使一些晚期肝癌获得手术机会[22] 。 在肝癌患者使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼 ， 在一线和二线研究一线队列的ORR为34.3％（24/70 ， 95％CI 23.3～46.6） ， 二线队列的22.5％（27/120 ， 95％CI 15.4～31.0） ， 也有较好的疗效[23] 。 在将来预计将进行一些RCT和真实世界研究 ， 以确认这些组合策略的有效性 。
3. PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂
但在另一个CheckMate-040子队列中使用不同剂量纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗晚期肝癌 ， 发现其有效率很高约为30% ， 并且1mg/kg纳武利尤单抗联合3mg/kg伊匹木单抗的剂量组中位OS最长（22.8个月 (9.4-NE)）[24] 。 而PD-L1抑制剂durvalumab联合CTLA-4抑制剂tremelimumab在肝癌治疗中的最佳联合剂量探索 ， 发现300 mgtremelimumab联合1500 mg Durvalumab的疗效最好 ， ORR为22.7 % ， 中位OS为18.7 (10.8～NR)个月 ， 3～4级TRAE仅为35.1%[25] 。
而对于晚期胆道癌 ， 成纤维细胞生长因子（FGFR）受体抑制剂[26]和异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)[27]抑制剂、BRAF抑制剂[28]在目标患者中显示出有较好的结果 。 此外 ， 一项小规模（N = 30）研究显示 ， PD-1抑制剂纳武利尤单抗加顺铂与吉西他滨系统化疗的ORR为37％ ， DCR为63％ ， 中位PFS和OS分别为4.2和15.4个月[7] 。 我们团队也发现 ， 在难治性胆道癌患者中 ， PD-1抑制剂帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合仑伐替尼的ORR为25％–30％ ， DCR约为80％[29-31] 。 最近 ， PD-1抑制剂特瑞普利单抗和仑伐替尼联合吉西他滨加奥沙利铂（GemOx）化疗已显示一线晚期肝内胆管癌的ORR高达80％ ， DCR为93.3％ ， 中位PFS和OS均为短期随访未达到[32] 。 也有研究表明 ， 纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗在晚期胆道癌也有一定的的疗效[14,33] 。 并且这几项研究都表明 ， PD-L1表达可能是预测基于PD-1/PD-L1抑制剂的晚期胆道癌[14,29,32]和肝癌[9,34]疗效的重要因素 。
在免疫联合的2.0时代 ， ORR得到进一步改善 ， 但CR率仍然很低（<10％） 。 此外 ， 药物的耐药和停药时机仍然是重要的问题 ， 但仍为肿瘤治愈打开了大门 。
免疫治疗3.0：局部疗法加上基于PD-1 / PD-L1抑制剂为基础的全程管理的多模态立体治疗
局部治疗[如经动脉化学栓塞（TACE） ， 射频消融 ， 肝动脉持续灌注化疗（HAIC）和放射疗法]仍然是中晚期肝胆恶性肿瘤的重要治疗方法 。 尽管 ， PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗在晚期肝胆恶性肿瘤取得较好的ORR ， 部分缓解（PR）患者比例高 ， 但CR患者约为10% ， 单纯系统治疗带来的治愈率不高 ， 但提供了一个极佳的降期转化治疗的时间窗 ， 系统治疗联合局部治疗不仅仅是减瘤或者使病灶失活 ， 还可以刺激新的抗原暴露从而增强免疫治疗效果 ， 增强及延长系统治疗带来的疗效 ， 目标给患者带来长期无瘤生存[3] 。 为此 ， 我们将免疫治疗3.0 立体综合治疗总结后定义为：在以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗上 ， 积极探索联合局部治疗或手术切除的可能性给患者带来长期生存 。

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