陆国平教授：2020-2021血脂领域有这些新进展！丨OCC 2021

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2020-2021年血脂领域有哪些新进展、新研究？
在第十五届东方心脏病学会议（OCC 2021）血脂-动脉粥样硬化论坛上，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的陆国平教授就本年度血脂领域新进展进行了精彩的内容分享。
【陆国平教授：2020-2021血脂领域有这些新进展！丨OCC 2021】
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生物制剂靶向调脂治疗的

创新研究及其临床试验
1、既降低密度脂蛋白（LDL-C），又降甘油三酯（TG）血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）单抗－Evinacmab（1）ANGPTL3ANGPTL3属于血管内皮生长素家族，由肝脏合成和分泌，是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶抑制剂，抑制极低密度脂蛋白（VLDL）和TG的清除，直接激活脂肪细胞的脂肪分解。陆国平教授总结道， ANGPTL3实质是通过增加VLDL合成和降低其分解代谢，进而升高血液循环内的的胆固醇及甘油三酯。
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图1 ANGPTL3功能缺陷可降低冠心病风险（2）EvinacumabEvinacumab是一种全人源靶向ANGPTL3的lgG4亚型的单克隆抗体，可中和减少ANGPTL3含量， VLDL合成减少，加速脂蛋白脂肪酶等活性增强，进而降低LDL、TG含量。
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图2 Evinacumab作用机制图示2021年2月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了Evinacumab-dgnb ，用于12岁及以上儿童或成人家族性纯合子高胆固醇血症（HoFH）患者治疗。（2）相关研究① 家族性纯合子高胆固醇血症（HoFH）中的研究通过对HoFH患者静脉注射Evinacumab 15mg/kg/4周， 24周后观察与基线血脂水平进行比较。
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图3 研究设计结果显示：较基线LDL-C水平降低49% ， TG降低50% 。
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图4 LDL-C变化
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图5 TG变化②难治性高胆固醇血症患者中的研究-Phase 2研究研究目的：评估在使用了前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）抑制剂和最大耐受他汀±依折麦布的难治性高胆固醇血症患者中，应用Evinacumab（皮下和静脉注射）的有效性和安全性。
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图6 皮下注射患者基线血脂研究发现皮下注射患者LDL-C变化：降低53%-56% 。
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图7 皮下注射患者LDL-C变化研究发现皮下注射患者TG变化：降低56%-62% 。
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图8 皮下注射患者TG变化研究发现静脉注射患者LDL-C变化：降低24%-51% 。
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图9 静脉注射患者LDL-C变化研究发现静脉注射患者TG变化：降低24%-51% 。
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图10 静脉注射患者TG变化2、降低甘油三酯（TG）

Apo-C3合成抑制剂－反义寡核苷酸（ASO）：Volanesorsen；
Apo-C3合成抑制剂－siRNA：ARO-APOC3 。

（1）载脂蛋白C-III（APOC3）介绍 APOC3是VLDL和乳糜微粒（CM）的一种成分，具有抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和非LPL驱动的TG代谢的作用；APOC3功能丧失会导致TG水平降低， APOC3靶向反义寡核苷酸可有效降低TG水平。载脂蛋白C-III（APOC3）是高脂血症，心血管的靶标。（2）Volanesorsen：全球首个获批的获批的家族性乳糜血症综合征（FCS）治疗药物 FCS是一种罕见的，由于脂蛋白脂酶活性丧失引起的遗传性疾病，其特点是乳糜血症和反复发作的胰腺炎。Volanesorsen是一种ASO药物， 2019年5月，其获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，成为全球首个也是唯一一个治疗FCS的药物。

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图11 Volanesorsen作用机制（3）相关研究 ①APPROCH研究：与对照组相比， Volanesorsen3个月可降低94%空腹TG ，减少急性胰腺炎复发。

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图12 APPROCH研究结果②COMPASS研究是一项随机，多中心，双盲，安慰剂对照，为期26周的III期研究，纳入空腹TG≥500mg/dL的患者按2:1的比例随机分配。每周一次300mg Volanesorsen或安慰剂治疗26周。在第13周Volanesorsen的剂量改为每2周300mg ，或每周一次150mg 。评估Volanesorsen对高甘油三酸酯血症患者降ApoC-III与空腹TG水平的影响。结果发TG水平较安慰剂组下降72% 。