“神药”二甲双胍 在恶性肿瘤放疗中的应用( 三 )
近年来 ， 越来越多的临床回顾性分析提示 ， 合并糖尿病的前列腺肿瘤患者放疗同期服用二甲双胍 ， 其疗效明显提高 。 一项包含2 441例前列腺癌患者的临床研究发现 ， 二甲双胍使用者肿瘤复发的风险显著降低 ， 生化复发率降低50% ， 同时生存期更长 。 该研究在多变量分析中显示 ， 糖尿病患者的总生存期相较非糖尿病患者更短 ， 但是服用二甲双胍的糖尿病患者比不服用的糖尿病患者总体生存率更高 。 Spratt等分析了1992年至2008年间接受放疗的2 901例局限性前列腺癌患者的数据发现 ， 二甲双胍可以改善前列腺癌患者的前列腺特异性抗原无复发生存率、远处无转移生存期、前列腺癌特异性死亡率和总生存期 ， 并降低去势抵抗性前列腺癌的发展 。
5. 胶质母细胞瘤
放化疗期间 ， 二甲双胍能够延长胶质母细胞瘤患者的无进展生存期 。 此外 ， 二甲双胍与其他药物联合放疗的治疗方式对胶质母细胞瘤具有协同作用 。 Adeberg等研究发现 ， 二甲双胍联合替莫唑胺和放疗诱导的肿瘤细胞可出现G2~M期阻滞 ， 该治疗方法可以增强胶质母细胞瘤细胞的放射敏感性 。 另有研究发现 ， 二甲双胍与双硫氰酸铜的协同应用增加了对胶质母细胞瘤的细胞毒性作用 ， 两种药物联合使用可以显著抑制肿瘤细胞的生长 ， 导致细胞凋亡蛋白的表达增加 ， 促进细胞凋亡 ， 改善肿瘤细胞的放射敏感性 。
6. 乳腺癌
近年来 ， 越来越多的研究证实 ， 二甲双胍对乳腺癌具有抑制作用 ， 同时在新辅助化疗以及放疗中可发挥重要的协同作用 。 有研究发现 ， 2 mmol/L二甲双胍和20 mmol/L 2-脱氧葡萄糖与2 Gy放疗联合使用 ， 乳腺癌细胞中与放疗相关的γH2AX蛋白表达量显著增加 ， 对乳腺癌细胞的放射增敏效果可有助于减少60Co的辐射暴露 ， 同时也有利于钠-碘同向转运体阳性的乳腺癌患者接受靶向放射性碘治疗 。 二甲双胍对不同雌激素受体状态乳腺癌细胞（MCF-7和MDA-MB-231）均有放射增敏作用 ， 其作用机制可能是通过激活AMPK或非AMPK依赖的途径 ， 抑制mTOR信号级联通路 ， 以及增加细胞G2~M期阻滞 ， 诱导细胞凋亡等途径实现的 。
7. 其他恶性肿瘤
胰腺癌是一种恶性程度高 ， 诊断和治疗都很困难的消化系统恶性肿瘤 。 研究发现 ， 5 mmol/L二甲双胍可以激活上游AMPK/mTOR/p70S6K信号通路 ， 抑制Wee1激酶的表达 ， 阻断细胞周期中G2期检查点和抑制同源重组修复蛋白Rad51的表达 ， 导致放疗后胰腺癌细胞DNA的持续损伤 ， 从而使胰腺癌细胞对放疗的敏感性增强 。 由于胰腺癌细胞自身放射抵抗性较高 ， 而且胰腺周围空腔脏器难以耐受高剂量放疗 ， 因此目前与胰腺癌放疗相关的临床研究较少 ， 但也提示应该重视对胰腺癌细胞放疗增敏的研究 ， 进一步改善胰腺癌放疗效果 。
Rao等荟萃分析并系统评价了17项关于二甲双胍在不同种类肿瘤中的放疗增敏作用的队列研究 ， 其中包括4项前列腺癌研究、4项头颈部肿瘤研究、2项直肠癌研究、3项肺癌研究、3项食管癌研究和1项肝癌研究 。 结果发现 ， 接受二甲双胍治疗的糖尿病肿瘤患者的肿瘤反应优于未接受二甲双胍治疗的糖尿病肿瘤患者和非糖尿病肿瘤患者 。 此外 ， 与未接受二甲双胍治疗的患者相比 ， 接受二甲双胍的患者在2年和5年生存率方面优势显著 。 由此证实 ， 二甲双胍可以改善癌症和糖尿病患者对放疗的治疗反应 ， 并部分提高患者的生存率 ， 但这些回顾性数据存在偏倚的风险 ， 仍需要前瞻性随机对照试验探究二甲双胍对接受放疗的恶性肿瘤患者的影响 ， 同时进一步阐明二甲双胍增强放射敏感性的相关分子机制 。
结语
二甲双胍在恶性肿瘤放疗中可以通过抑制DNA损伤修复、调节细胞周期分布、诱导活性氧的生成以及改变肿瘤细胞代谢等方面增强肿瘤细胞对射线的敏感性 ， 二甲双胍可以作为一种有效的放射增敏剂 ， 在恶性肿瘤的治疗中具有重要的潜在应用价值 。 二甲双胍具有不良反应少、临床安全风险低和患者耐受性好等治疗特性 ， 尤其是对于2型糖尿病伴恶性肿瘤患者 ， 二甲双胍可以在控制患者血糖的同时增加患者在肿瘤治疗中的临床获益 。 目前 ， 二甲双胍在恶性肿瘤放疗中的增敏作用的研究仍存在一些问题 ， 如二甲双胍增强放疗敏感性的分子机制尚未完全阐明 ， 通过体内外研究探究的治疗方法还不能直接转化到临床应用 ， 前瞻性临床随机对照研究的证据不足等 。 因此 ， 应积极探究二甲双胍在恶性肿瘤放疗中的作用及其分子机制 ， 进一步中开展多中心、前瞻性临床研究 ， 为二甲双胍在恶性肿瘤放疗中的临床应用提供理论基础和实践指导 。
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