“神药”二甲双胍 在恶性肿瘤放疗中的应用
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放疗是恶性肿瘤治疗的重要方法之一 ， 但存在放射抵抗、不良反应较多和治疗效果较差等问题 。 现有的放疗增敏药物仅能部分改善放疗敏感性 ， 且伴随着严重的不良反应 ， 在临床上的应用具有一定的局限性 。 近年来 ， 糖尿病治疗药物二甲双胍（C4H11N5）不仅在降糖、心血管保护和抗炎等方面展现出众多的潜能 ， 而且在恶性肿瘤治疗相关基础研究和临床应用也越来越广泛 ， 特别在恶性肿瘤放疗中表现出一定的疗效 。
在人体内 ， 二甲双胍主要在小肠上端和十二指肠部位被吸收 ， 之后迅速分布到胃肠道、肝脏、肾脏和胰腺等组织中 ， 其转运进入细胞均需要有机阳离子转运体的参与 。 二甲双胍不同于其他药物 ， 不经过肝脏代谢 ， 也无法通过肝组织或胆汁进行排泄 ， 主要以原始形式从肾脏消除 。 二甲双胍最常见的不良反应为轻度到中度的胃肠道不适 ， 且常具有自限性 ， 二甲双胍最严重的不良反应为乳酸中毒 ， 但治疗人群中罕有发生 。 60多年的临床经验和试验数据表明 ， 二甲双胍是一种不良反应少、临床安全风险低的药物 。
二甲双胍在恶性肿瘤放疗中的作用机制
1. 制DNA损伤修复
DNA的损伤修复机制是放疗抵抗的直接原因 。 放射线可以导致DNA分子的损伤断裂 ， 而二甲双胍可以抑制DNA的损伤修复 ， 从而令DNA在此基础上产生持续性损伤 。 有研究发现 ， 二甲双胍可以抑制胰腺癌细胞DNA同源重组修复蛋白Rad51的表达 ， 延缓辐射诱导的DNA损伤修复 ， 从而增强胰腺癌细胞对放疗的敏感性 。 在对鼻咽癌细胞射线照射的基础上增加二甲双胍治疗时发现 ， 细胞中DNA损伤相关蛋白（p-ATM、p-ATR和γ-H2AX）的表达显著增加；而且DNA修复信号通路被抑制 ， 断裂双链DNA的修复过程受阻 ， 鼻咽癌细胞的放射敏感性增强 。
2. 细胞周期阻滞
肿瘤细胞处于G2~M期时 ， 对放疗的敏感性较高 。 有研究表明 ， 放疗联合二甲双胍治疗可使处于G2~M期的肝癌细胞比例增加35% ， 肝癌细胞对放疗的敏感性增加 。 放疗联合二甲双胍治疗也可导致骨肉瘤细胞U2OS和143B分裂停滞于G2~M期 ， 抑制细胞增殖 ， 对骨肉瘤的生长起到明显抑制作用 。 除此之外 ， 盐酸二甲双胍也可以通过将宫颈癌细胞HeLa的细胞周期阻滞于G2~M期 ， 以及下调血管内皮生长因子蛋白的表达 ， 来提高细胞对放疗的敏感性并诱导细胞发生凋亡 。
3. 降低细胞内耗氧率
肿瘤内的缺氧微环境是放疗耐受的发生条件之一 ， 也是放疗耐受最重要的环境因素 。 二甲双胍和苯甲双胍被认为是线粒体电子传递链复合体Ⅰ的抑制剂 ， 多项研究发现二者均可以显著阻断多种肿瘤细胞的呼吸过程 ， 降低细胞内氧耗率 ， 从而对抗低氧状态下的细胞放疗耐受 。 也有研究发现 ， 放疗联合二甲双胍治疗可以显著降低前列腺癌和直肠癌异种移植瘤模型的肿瘤氧耗率 ， 增加肿瘤细胞对放疗的敏感性 ， 且在小鼠放疗前给予二甲双胍治疗可以提高放疗的疗效 。
4. 诱导活性氧的生成
二甲双胍可以抑制肿瘤细胞线粒体电子传递链复合体Ⅰ ， 降低细胞内的耗氧量 ， 导致细胞内活性氧（ROS）水平提高 ， 而细胞内增加的ROS会进一步导致DNA的损伤 ， 最终引起肿瘤细胞死亡 。 在骨肉瘤细胞系中添加ROS清除剂N-乙酰基-L-半胱氨酸和c-Jun氨基末端激酶（JNK）抑制剂SP600125后 ， 二甲双胍诱导的肿瘤细胞自噬和凋亡作用明显减弱；进一步研究发现 ， 二甲双胍可以通过依赖于ROS的JNK/c-Jun级联反应诱导骨肉瘤细胞周期阻滞和程序性细胞死亡 ， 并且可以在体内安全剂量下抑制骨肉瘤的生长 。 也有研究表明 ， 二甲双胍可以减少肿瘤细胞内谷胱甘肽的表达 ， 谷胱甘肽的减少可导致细胞内ROS水平的升高 ， 从而提高肿瘤细胞的固有辐射敏感性 。
5. 改变肿瘤细胞代谢
肿瘤细胞代谢的改变可以影响细胞的放疗敏感性 。 在存在二甲双胍的基础上 ， 照射乳腺癌MCF-7细胞时 ， 放射诱导的胞内糖原含量显著减少 ， 二甲双胍对糖原的抑制作用可以增加细胞的放疗敏感性 。 另外 ， 体内异种移植瘤实验发现 ， 在低氧和低葡萄糖的条件下 ， 单次大剂量放疗和二甲双胍联合治疗可以显著提高肿瘤细胞的死亡率 。
6. 激活细胞内通路
二甲双胍联合放疗可以激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路 ， 导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）失活 ， 并抑制其下游蛋白S6K1和4EBP1的表达 ， 抑制肿瘤细胞增殖和存活 ， 也可以通过激活AMPK/mTOR/p70S6K信号通路以抑制下游Wee1激酶的表达 ， 从而发挥作用 。 此外 ， 二甲双胍的放射增敏作用也涉及PI3K/ AKT/mTOR通路的失活 。
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