新药从研发到上市流程解析( 二 )
交叉研究中 ， 每个患者都是其自己的对照（在不同阶段 ， 分别扮演研究组和对照组的角色） ， 而且交叉研究的变量一般小于平行对照 ， 所以在利用样本方面 ， 交叉研究的效率远高于平行对照 ， 交叉研究如果纳入 20 例患者 ， 平行对照 50 例都不一定能获得相似的结果 。
但是交叉对照也有很多限制 ， 例如脱落和失访对交叉研究的影响远大于平行对照研究；同一个人 ， 不同时期接受不同治疗、中间隔以洗脱期 ， 导致后遗效应 ， 以及治疗-时间相互作用等等 。 所以在后期临床研发中 ， 很少看到有用交叉对照的（有 ， 但远少于平行对照） 。
3.II 期
II 期是初步判断疗效的和安全性的（其实安全性贯穿研发始终） ， 所以一般称为safety & activity研究（SA研究） 。 有多种做法 ， 根据不同的临床疾病环境 ， 以及既往数据等 ， 可以采取单臂 ， 平行对照的 RCT 等 ， 终点一般选择 surrogate ， 而不是 clinical outcome 。 如果分 IIa 和 IIb ， 则 IIa 往往是单臂 ， 样本量一般不会过百；IIb 则往往是平行 RCT 。
4.III 期
III 期是严格的验证药物效果的验证性临床研究 。 很多会议上介绍临床研究 ， 往往以此类研究为模版进行介绍 ， 在假设检验的框架下进行介绍 。
# 04
新药上市审批 New DrugApplication
● NDA申报资料 — CTD(CommonTechnical Document)
CTD主要由五大模块组成： ①行政和法规信息 ②概述:药物质量、非临床、临床试验的高度概括 ③药品质量详述 ④非临床研究报告 ⑤临床研究报告
流程：
本文插图
①批准信
符合要求 ， 可以上市
②可批准信 基本满足要求 ， 少数不足可以修改。申请人应在收到10日内作出回应修正 ， 否则视为自动撤回 。
③拒绝信 存在严重问题或需要补充大量信息资料 。申请人可在10日内提出修正或在30日内要求听证
● NDA特殊审评程序
①优先审评（PriorityReviews）适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品 ， 优先安排NDA审评 。
②加速审批（Accelerated Approval）用于治疗严重或危及生命疾病的药品 ， 且存在合理并能够测量的“替代终点”（Surrogate endpoint） ， 即药物预期的治疗效果的指标 ， 变通审评标准 ， 利用“替代终点”审评 。
③快速通道（Fast-track）用于治疗严重或危及生命疾病的药品 ， 且有潜力满足临床尚未满足的医学需求 ， 早期介入 ， 密切交流 ， 分阶段提交申报资料 。
以万络为例 ， 1998年11月23日万络提交NDA 申请 ， 编号 21-042 ， “1999 年 5 月 20 日获 FDA 批准 ， 历时 178 天 。
# 05
上市后研究
临床监测期：IV期临床
受试者要大于 2000 例 ， 同时要进行社会性考察 。
仍以万络为例：2000 年进行了“VIGOR”胃肠道试验 ——显示较少的胃肠道副作用 ，但是使用 18 个月后会引发 2 倍的心脏病/中风风险 。
2001 年 ， “APPROVe”腺瘤息肉预防试验 ——服药超过 18 个月出现较高的心血管疾病风险 。
# 06
上市后再审批（一般上市后4-10年）
目的：重新审核 NDA 中的有效性和安全性 。
万络 ， 2002 年 4 月：默克公司增加了万络可能出现心血管副作用的警告 。
2004 年 9 月 28 日 ， 默克公司与 FDA 商讨有关万络实验结果的事宜 。
2004 年 9 月 30 日 ，再审评：“万络” ， 由默克公司主动召回 。
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