新药从研发到上市流程解析
一款新药从研发到上市都需要经过哪些流程？每一步又有哪些经验可以借鉴？本文以小分子药物为例 ， 试着做了一个梳理 ， 希望能对您有所帮助 。
# 01
临床前研究
1.研究开发（一般 2-3年）
实验室研究 ， 寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物 。
01
药物靶点的发现及确认
这是所有工作的起点 ， 只有确定了靶点 ， 后续所有的工作才有展开的依据 。
02
化合物的筛选与合成
根据靶点的空间结构 ， 从虚拟化合物库中筛选一系列可匹配的分子结构 ， 合成这些化合物 ， 它们被称为先导化合物 。
03
活性化合物的验证与优化
不是所有先导化合物都能符合要求 ， 在这个阶段需要通过体外细胞试验验证 ， 初步筛选出活性高、毒性低的化合物 ， 并根据构效关系进行结构优化 ， 这些化合物称为药物候选物 。
同时也存在一个化合物对目标 A 靶点没有作用 ， 却有可能对其他的 B 靶点、C 靶点有非常好活性的情况 ， 暂且不表 。
2.临床前实验（一般 2-4年）
这一阶的段目的 ， 一是评估药物的药理和毒理作用 ， 药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ADME） 。 二是进行生产工艺、质量控制、稳定性等研究（CMC） 。
第一部分的实验需要在动物层面展开 ， 细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异 。 这一步的目的是确定药物的有效性与安全性 。
第二部分需要在符合GMP要求的车间完成 。
01
药理学研究
包括：药效学、药动学
02
毒理学研究
急毒、长毒、生殖毒性 ， 致癌、致畸、致突变情况
03
制剂的开发
总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧 ， 制剂开发是药物应用的一个重要环节 。 比如有的药口服吸收很差 ， 就需要开发为注射剂 。
有的药在胃酸里面会失去活性 ， 就需要开发为肠溶制剂 。
有的化合物溶解性不好 ， 这也可以通过制剂来部分解决这个问题 。
还有的需要局部给药 ， 就需要通过制剂开发成雾化剂、膏剂等 。
# 02
临床试验审批 Investigational New Drug（IND）
本文插图
# 03
临床试验（一般3-7年）
人体试验共分三期：
? Ⅰ期临床 20-100例 ， 正常人 ， 主要进行安全性评价 。
? Ⅱ期临床 100-300例 ， 病人 ， 主要进行有效性评价。
? Ⅲ期临床 300-5000例 ， 病人 ， 扩大样本量 ， 进一步评价 。
因为 Ⅰ-Ⅲ 期临床在整个药物研发过程中非常重要 ， 我们重点讲一下这部分 。
传统意义上 ， 新药的临床研究分为I/II/III期 ， 后来 II 期又分成 IIa 和 IIb（很大程度上是因为肿瘤药物研究） ， 接着出现了 0 期研究的概念（很大程度上也是因为肿瘤药物的研发） 。 然后又有人提出 ， 0/I 期为早期临床研究 ， IIa 为中期临床研究 ， IIb 和 III 期为晚期临床研究 。
这种分类 ， 其实我觉得在两个方面对我们进行临床研究设计的人来说 ， 是很重要的：
1. 分期是和研究目的相关的 ， 不同的目的 ， 可以分到不同时期/阶段的 。
2. 不同时期/阶段的临床研究 ， 往往对应于一定的研究框架设计（交叉研究 ， 平行对照 ， 单臂 ， 终点选择等等） 。
所以 ， 理解不同时期/阶段的临床研究 ， 其意义已经超出了知道有这样的分法本身 。
分期的一头是研究目的 ， 另一头是对应的设计框架（当然也只是粗略的框架 ， 很多问题 ， 要根据疾病、药物等来确定） ， 理解分期 ， 有助于我们了解 ， 一个研究目的 ， 大体上有哪些设计方法和思路 ， 大体上可以如何去处理；为什么该如此进行 ， 各种设计的优缺点在哪里 。
所以 ， 我们先看一下不同阶段的研究目的 。
1.0 期
目的是在满足一定的统计学要求的前提下 ， 在有限的样本量（通常不超过20）、有限的时间内（每个患者的治疗期常不超过数周） ， 初步判断一个研究药物是否有效、某个剂量是否有效 ， 是否应继续开发下去 ， 附带看一下某些疗效判断方法是否可行 。
从目的角度 ， 0 期研究也是初步判断药物的效果 ， 类似 II 期（尤其是IIa） ， 所以 0 期的设计 ， 在某些方面类似 IIa 的单臂研究 ， 但是由于样本量小、又要满足一定的统计学要求 ， 所以也有其特点 ， 设计起来其实可能更为复杂 。
2.I 期
通常是摸索剂量（dose finding, dose-ranging） ， 药代（PK）和药动（PD） ， 样本量也不大（一般不超过20 ， 或者20左右） 。 尤其是PD ， 通常会使用交叉研究 ， 因为交叉研究有其特点 ， 适合此类设计目的 。
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