50亿美元背后，如何开发出更好的CDK抑制剂？( 二 )
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☆ 靶向降解
通过增强CDK蛋白的泛素化作用 ， 诱导其介导的蛋白酶体产生降解作用 ， 从而抑制蛋白功能 。 哺乳动物体内细胞 ， 许多蛋白质的降解是通过泛素-蛋白酶体系统来进行 ， 泛素通过共价于目标蛋白质的赖氨酸残基上发挥降解作用 。 PROTAC技术近些年的成熟 ， 更是进一步催化了这种抑制作用的广泛实施 ， 当然 ， 基于成药性的问题 ， PROTACS技术对于大分子往往需要较高的血药浓度 ， 而对于小分子往往也需要更高的全身暴露 ， 从而实现抑制的作用 。 总的来说 ， CDK降解途径 ， 当前整体还处于临床前阶段 ， 真正的品种上市之路 ， 还需要一段时间 。 （注：该方向在研的热门CDK亚型为靶点CDK9）
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☆ 可逆竞争性抑制剂
通常是采用HTS的手段来获取CDK可逆竞争性抑制剂 ， 尤其是亚型最为火热的CDK4/6抑制剂 ， 且开发的重点仍然为活性、选择性和脑渗透性 。 而除了CDK4/6抑制剂外 ， 开发较为火热的还有CDK2、CDK8、CDK9、CDK12等；尤其是针对于CDK8的开发 ， 结构多样性极为丰富；而针对CDK12的开发 ， 已经有很多大公司介入 ， 如武田和阿斯利康2018年报道的首批CDK12抑制剂 。
04结论与展望
过去的十几年 ， CDK抑制剂领域的药物发现取得了巨大的进步 ， 尤其是选择性双重CDK4/6抑制剂已显示出强大的临床疗效和安全性 。 他们改变了CDK作为癌症治疗靶点的观念 ， 并将CDK研究集中在选择性抑制剂上 。 尤其是针对变构口袋、非活性构象、蛋白质-蛋白质相互作用以及共价配体、PROTACS或ADC的替代药物等策略 ， 将进一步为克服选择性问题提供更多的机会 ， 从而允许开发出可以探究与CDK相关的新作用机制的新型CDK抑制剂 。 且由于细胞周期对于恶性肿瘤的特殊作用 ， 该循环也势必大概率产出类似于CDK4/6抑制剂的重磅品种 ， 值得深入研究与期待 。
参考：
1. CDK抑制剂在抗肿瘤领域的研发进展.《药学进展》
2. European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.01.003
3. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.01.003.
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