实体瘤中的CAR T细胞：挑战和机遇( 三 )
尽管大量研究证实了新表位具有识别先前存在的TCR反应性的潜力 ， 但新表位的检测和利用CAR T细胞靶向这些表位可能会绕开该受试者的重要性 ， 因为CAR充当了MHC依赖性受体 。
实体瘤中的CAR T细胞疗法：最新进展
考虑到使肿瘤能够抑制T细胞的众多方法 ， 可以在临床上检查的细胞工程和联合疗法的数量是无限的 。 在这方面 ， 在临床翻译之前 ， 仔细研究治疗组合的可靠的临床前模型是非常有趣的 。 尽管我们的重点不是基于CAR的试验 ， 但在本部分中 ， 我们简要评估了实体瘤CAR T治疗的最新研究 ， 并简要讨论了它们的功效和重要的靶向表面标志物（图4）（表1和2） 。
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如所引用的 ， 实体瘤倾向于显示高水平的抗原异质性 。 根据研究 ， 肿瘤通常仅具有强烈表达靶抗原的细胞分裂 ， 并且通常存在靶抗原被破坏并从癌细胞中清除的风险[50] 。
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尽管已经在输注CD19-CAR T细胞后用白血病细胞证实了这一事件 ， 但尚未很好地确定所涉及的过程[51] 。 但是 ， 一项研究调查了以CD19形式引起的特定突变 ， 该突变丢失了基于CD19的CAR T细胞靶向的特殊表位[52] 。 在使用EGFRvIII特异性CAR治疗GBM的临床试验中 ， CAR T细胞给药可抑制EGF/EGFRvIII受体表达并似乎增强T细胞抵抗力 ， 但输注被证明是无毒且有效的[53] 。 此外 ， 在GBM模型中 ， 基于CAR T细胞的IL13Rα2在体内扩增并释放各种细胞因子 ， 但在复发性肿瘤中显示出对IL13Rα2表达的抑制作用[54] 。
乳腺癌
周等表明在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞MUC28z CAR T细胞上识别tMUC1后 ， MUC28z CAR T细胞是一种特异性组成的包含CD28和CD3ζ结构域的嵌合抗原受体 ， 可放大粒酶B ， IFN-γ和其他类型的Th1分泌的细胞因子和趋化因子 。 在这项研究中 ， 单剂量的MUC28z CAR T细胞在异种移植模型中大大降低了TNBC肿瘤的增殖和存活率[60] 。 其他研究表明 ， CD27或4-1BB共同刺激的 ， 自我富集的NKG2D CAR重定向T细胞具有针对TNBC肿瘤的抗癌功能[61] 。 其他研究表明 ， 基于HRG1β的CAR-T细胞可通过HER家族受体成功抑制乳腺癌的增殖 ， 并能够提供有吸引力的治疗方法 ， 以克服针对基于HER2的靶向治疗的癌症耐药性[62] 。 同时 ， Munisvaradass等人 。 发现人类抗HER2 CAR T细胞在过度表达HER2的乳腺癌细胞中表现出理想的靶向作用并触发了细胞死亡[63] 。 此外 ， 特殊的CAR T细胞对间皮素的识别已被描述为乳腺癌治疗的有希望的免疫治疗目标[64] 。
前列腺癌
前列腺干细胞抗原（PSCA）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）通常用于靶向嵌合抗原受体 ， 从而在前列腺癌（PC）中达到适当的治疗效果[107] 。 抗PSMA的CAR T细胞显示出对人PC细胞的强大能力 ， 并在PC细胞中显示出强大的扩增和细胞毒性潜能[28 ， 65] 。 Junghans等人进行的临床试验[66]和Slovin等[67]批准了PSMA定向的CART细胞在PC中的安全性和有效性 。
肾癌
根据报道 ， 在各种类型的肾癌中表达的羧基酸酐酶IX（CA-IX）已被视为CAR T细胞疗法的新靶标 。 CA-IX是一种金属蛋白酶 ， 通常参与二氧化碳水合的催化作用[13 ， 68] ， 而它可作为肾细胞癌和几种正常组织（包括胃粘膜上皮 ， 小肠上皮和十二指肠）中的关键抗原 ， 胆道树适度表达[69] 。 另外 ， 低氧条件可能导致多种组织中CA-IX的表达[70] 。 已经发现 ， 针对肾癌细胞的第一代CAIX-CAR T细胞与细胞毒功能相关地参与了高度细胞因子的分泌[71] 。
胃癌
最近的研究表明 ， 双特异性Trop2/PD-L1 CAR-T细胞可以通过肿瘤内注射显着降低胃癌的生长 ， 其抑制作用比Trop2特异性CAR-T细胞更为显着 。 这些发现表明 ， 新型双特异性Trop2/PD-L1 CAR-T细胞参与了Trop2 / PD-L1和检查点对胃癌的阻断作用 ， 从而促进了CAR-T细胞在胃癌和其他类型实体瘤中的细胞毒性作用[ 72] 。 此外 ， 已经证实 ， 注射包含间皮素scFv ， CD3ζ ， CD28和DAP10细胞内信号传导域（M28z10）的间皮素-CAR T细胞后 ， 胃癌细胞死亡被触发 ， 肿瘤的生长受到明显抑制[73] 。 根据其他研究 ， 使用claudin18.2-CAR T细胞[74] ， NKG2D-CAR T细胞[75] ， 叶酸受体1（FOLR1）-CAR T细胞[76]和HER2-CAR T细胞[77]可以被认为是胃癌治疗的一种新的治疗方法 。 在最近的一项研究中 ， Jung等人研究表明 ， ICAM-1 CAR T细胞单独使用或与化疗药物紫杉醇或CAR T细胞联合使用可改变IL-12的释放 ， 这是一种有望大大改善ICAM-1高级别胃癌患者的有前途的方法[78] 。
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