实体瘤中的CAR T细胞：挑战和机遇
【实体瘤中的CAR T细胞：挑战和机遇】 经过CAR修饰的T细胞具有超生理特性 ， 并具有“活体药物”的功能 ， 不仅可以证明在T细胞中表达后的即时作用 ， 而且可以证明其长期作用[3] 。 为了在T细胞中进行CAR工程改造 ， 必须对细胞进行培养 ， 以便将其用于转导和扩增 。 在这个过程中 ， 转导可能会采用多种方法 ， 但是必须建立基因转移才能在克隆扩展和持久的T细胞中持续表达CAR（图1）[4] 。
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考虑到原理 ， CAR可以靶向在细胞表面表达的抗原 ， CAR可以靶向多种T细胞亚群 ， T细胞祖细胞和其他免疫细胞 ， 特别是自然杀伤（NK）细胞[5] 。 建立针对特殊抗原的免疫反应性并不是更智能的CAR的唯一治疗目标 ， 而这些细胞的设计目的不仅仅是触发工程化的T细胞活化和功能 。 重要的是 ， 具有显着潜力和信号质量的CAR可以调节T细胞的扩张和毅力 ， 以及癌症微环境中工程T细胞活化的强度 ， 这些特性强烈地改变了以癌症为目标的T细胞功效以及安全性 。
根据生物学和分子研究 ， CAR传递比转导的T细胞受体（TCR）具有更广泛的功能作用 ， 在TCR中 ， 通常由TCR对靶抗原的亲和力修饰的信号传导能力是转导T细胞受体的中心因素 ， 决定T细胞的命运 [6] 。 尽管灵活性与工程化CAR的动态范围有关 ， 并且非常有前途和理想 ， 但CAR只能识别位于细胞表面的标记物 。 另一方面 ， CARs在不依赖MHC分子的情况下诱导靶细胞死亡[7] 。 考虑到它们对T细胞特异性的影响以及效价和安全性 ， 我们在这里讨论了靶向和发信号通知工程化CAR的拥有权 。
在这篇综述中讨论了涉及T细胞扩增和该细胞亚群收集的程序 。 总体而言 ， 基于嵌合抗原受体构建的模块性质 ， CAR正在迅速发展 ， 并显示出在广泛的免疫疗法中有效使用的显着能力[8] 。
CAR结构
CAR包含一个细胞外抗原识别域 ， 该域由识别癌细胞细胞膜上特定蛋白质（例如实体瘤细胞上的EGFR或B细胞上的CD19）的单克隆抗体片段和一个提供T细胞受体（TCR）信号触发CART细胞活化和功能[9 ， 10] 。 第一代CAR T细胞包含来自TCR CD3ζ链的细胞内结构域 ， 该结构域诱导T细胞对靶向癌细胞的细胞毒性作用 ， 但在重新输注后不能促进CAR T细胞在体内的扩增 。 另一方面 ， 第二代和第三代CAR T细胞包含额外的共刺激细胞内结构域 ， 这反过来又增强了CAR T细胞生长 ， 扩展并最终在患者体内持久的潜力（图2）[11,12,13] 。
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CAR T细胞工程
当开发出人类原代T细胞转导方案时 ， 开始以各种方式研究CAR 。 在过去的十年中 ， 几乎所有CAR研究都基于使用逆转录病毒载体 ， 例如γ-逆转录病毒载体和慢病毒载体[14] 。 尽管逆转录病毒载体能够刺激人细胞中的插入肿瘤发生 ， 但T细胞似乎对这些转化的敏感性要低得多 。 支持任意载体整合的转座酶已开始在CAR治疗领域进行评估[15] 。 尽管尚未弄清常用载体的优缺点 ， 但该比例与CAR表达范围 ， 随着时间的推移沉默 ， 工程简便性 ， 安全性等密切相关 。 但是 ， 由于插入诱变而引起的T细胞转化尚不明确 。 迄今已确认；将载体直接整合到基因组的安全区域中 ， 最终可以导致长期CAR表达 ， 而没有发生插入诱变的风险[16] 。
独立于转基因整合的替代策略 ， 使用RNA电穿孔或细胞表面偶联 ， 依次导致CAR瞬时表达和CAR T细胞持久性限制超过7-14天[3] 。 可能需要多次输注才能产生可接受的肿瘤反应的瞬时表达CAR的T细胞的显着特性可能会减弱正常组织损伤或避免T细胞聚集至支持细胞因子风暴风险的水平 。
在这方面 ， CAR转移的另一个重要方面是接收方 ， 并认识到哪种T细胞（例如CD4+ ， CD8+αβT细胞和γδT细胞）优于其他类型的T细胞 ， 以实现最佳的肿瘤抑制效果[17 ， 18] 。
CAR的细胞内信号传导途径
如所注意到的 ， 表现出显着的T细胞刺激能力的第一个工程受体是CD3-ζ或Fc受体γ与CD8 ， CD4 ， CD25或CD16之间的嵌合分子 ， 它们刺激了和钙内流相关的磷脂酰肌醇和酪氨酸激酶信号级联反应 。 将鼠类抗体半抗原特异性的scFv添加到人类白血病T细胞这些融合的胞外部分[19 ， 20] ， 这些部分被描述为T体并可以接受地促进细胞溶解 。 尽管CD3-ζ链的增加足以支持细胞毒性T细胞（CTL）系的细胞溶解功能 ， 但已发现 ， 呈现细胞毒性活性的基本信号强度比其他类型的功能低[21] 。 一旦研究人员可以有效地转导人原代T细胞 ， 他们就会注意到CD3-ζCARs不能在识别目标抗原后刺激细胞因子的剧烈释放并改善T细胞的生长 。
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