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并不少见的家族性高胆固醇血症，诊断治疗知多少？


并不少见的家族性高胆固醇血症，诊断治疗知多少？
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家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体（共）显性遗传病 ， 分为纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）和杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）两类；其主要临床表现为血清LDL-C水平明显升高 ， 以及皮肤/腱黄色瘤 。 FH患者早发动脉硬化性心血管疾病风险明显增高 ， 而早期筛查和尽早接受药物治疗可改善FH患者的存活率 。

HeFH：仍然被忽视的常见疾病
HeFH实际上在临床中比较常见 ， 每200-250人中大约有1人患病 。 这意味着在美国几乎每个诊所都有HeFH患者 。 几年前 ， 据估计有99％的HeFH患者未被诊断 。 此后 ， 尽管我们做得更好 ， 但仍有90％的患者需要诊断 。FH是一种常染色体显性或共显性遗传病 ， 通常会影响低密度脂蛋白（LDL）受体并使其有缺陷 。 FH可能是由载脂蛋白B（APOB）或PCSK9基因发生的其他遗传突变引起的 ， 但主要的原因在于LDL受体 。如果我们在临床中确诊FH患者 ， 则可以进行级联筛查来寻找该家族中是否有FH患者 。 荷兰的一项数据显示 ， 每确诊一例HeFH先证者（该家族的第一位患者） ， 后续会发现另外七到八人患有该病 。HeFH相对较高的患病率增加了识别患者的需求 ， 因为这种疾病带来的伤害非常大 。 HeFH患者的LDL-C和微粒升高 ， 进而会引起血管疾病 。 LDL-C升高的患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险增加 ， HeFH患者若出现LDL-C升高 ， 发生ASCVD事件的风险是普通人群的20倍以上 。 当HeFH患者还是胎儿时 ， 他们的LDL实际上已经很高 ， 如果不干预 ， 患者终身都保持这种高水平 。HeFH的诊断和治疗
HeFH的诊断包括临床诊断和基因诊断 。 基因检测未发现突变并不意味着患者没有FH ， 有可能是这种突变尚未被确认 。可以使用三种系统来帮助我们诊断FH：荷兰血脂诊所网络 ， Simon Broome标准和美国的MED-PED系统 。 但是 ， 启动该过程的一种更简单的方法是首先评估患者的LDL水平 。 我们用于识别HeFH的LDL阈值水平对于未经治疗的成年人为> 190 mg/dL ， 对于10-20岁者为≥160 mg/dL ， 对于年龄更小的儿童为≥130 mg/dL 。 如果一个人的低密度脂蛋白在这一范围内 ， 并且有高胆固醇的家族史 ， 尤其是早发性心脏病的家族史 ， 我们可以基于表型进行诊断 。对于FH患者 ， 治疗是非常迫切的 。 “时间就是斑块” ， LDL升高持续的时间越长 ， 斑块形成的可能性越大 ， 发生心血管事件的可能性也就越大 。 因此 ， 需要及早和积极地治疗 。此外 ， 还有一些体征可用于识别FH患者 ， 例如腱黄瘤 ， 其中最常见的是跟腱黄瘤 。 查体时 ， 临床医生不仅要检查足部动脉搏动 ， 还要了解跟腱的厚度 。 它并不总是会成为不规则的巨大黄瘤 ， 而可能只是跟腱的广泛增厚 。 黄瘤也可能发生在手和肘部的伸肌腱上 。 在年龄小于45岁的患者中 ， 还可能看到睑黄瘤或角膜弓 。初始治疗可选择标准的降脂疗法：他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂 。 是否患有动脉硬化性心血管疾病将决定降脂的目标 。 欧洲指南建议 ， 病情最严重的患者LDL需<40 mg/dL 。 在美国 ， 通常会让病情较轻且年龄在55岁以下的患者LDL将至<70 mg/dL 。HoFH：诊断相似 ， 但遗传情况更为复杂
与HeFH一样 ， HoFH实际上是根据临床表现来诊断的 。 同样 ， 表型胜过基因型 。 诊断标准：正在接受降脂治疗的患者LDL>300 mg/dL或未接受降脂治疗的患者LDL>400 mg/dL；以及动脉硬化性心血管疾病家族史和个人史 。 HoFH患者的LDL水平差异较大 ， 在未经治疗的状态下甚至可以<200 mg/dL 。HoFH患者的父亲和母亲均贡献了一个突变 ， 导致子代发病 。 因此 ， 父亲家族和母亲家族中均应关注胆固醇以及早发性心脏病情况 。APOB和PCSK9中的突变可导致HoFH ， 但LDL受体的突变更为普遍 。 然而 ， HoFH的基因诊断可能会有点令人困惑 。 从遗传学的角度来看 ， 有三种不同类型的HoFH患者 。第一个是单纯HoFH ， 患者的父母在同一个基因（通常在LDL受体）中有同一个突变 。第二个为“复合杂合子” ， 患者的父母在同一个基因中有不同的突变 。第三个是双重杂合子 ， 患者的父母在不同的基因中有不同的突变 。关于HoFH的遗传学 ， 您需要了解的另一件事是LDL受体受到影响的程度也会影响患者中LDL升高的程度 。 为此有两个单独的类别：无效突变和缺陷突变 。 无效突变导致LDL受体活性/功能＜2％正常值 ， 而缺陷突变导致LDL活性/功能在2％-25％正常值 。 无效-无效突变意味着母亲和父亲都贡献了空白突变 ， 这类患者的病情最严重 ， 也是最难治疗的 。HoFH：积极治疗控制早期风险

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