Nature：这个100年癌症模型“翻车”了！
人们知道肿瘤通常能高速消耗葡萄糖 ， 但谁爱吃糖？或许 ， 并不是癌细胞 。
相反 ， 肿瘤中的非癌细胞——主要是被称为巨噬细胞的免疫细胞——具有最高的葡萄糖摄取量 。
这项研究颠覆了过去100年来主流癌症代谢模型 。
研究人员表示 ， 肿瘤微环境中不同的细胞根据各自代谢程序摄取不同的营养 ， 这一发现有助于开发新的治疗方法和成像策略 。
4月7日 ， 相关论文刊登于《自然》 。
论文通讯作者之一、美国范德比尔特大学免疫生物学教授Jeffrey Rathmell说 ， “我们现在知道肿瘤包括许多类型的细胞 ， 令人惊讶的是 ， 非癌细胞实际上是肿瘤中葡萄糖的主要消耗者 。 ”
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肿瘤细胞
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Kimryn Rathmell、Bradley Reinfeld、Matthew Madden和Jeffrey Rathmell（从左至右）发现 ， 免疫细胞 ， 而非癌细胞 ， 是肿瘤微环境中葡萄糖的主要消耗者 。图片来源：Susan Urmy/VUMC
100年前的观察
“癌症代谢领域在过去的20年里发展迅猛 ， 但它主要基于Otto Warburg在1922年发表的观察结果 ， 即癌细胞会以非常快的速度消耗葡萄糖 。 ”Rathmell告诉采访人员 。
实际上 ， 无论癌症以何种形式进入人体 ， 它都始于细胞水平 ， 并通过新陈代谢疯狂生长 。
【Nature：这个100年癌症模型“翻车”了！】史密斯化学和生物分子工程学院教授Abe Stroock说 ， “癌症具有明显的代谢特征 ， 这是在细胞和亚细胞层面发现的此类疾病最早的特征之一 。 ”
近100年前 ， 德国生理学家、诺贝尔奖得主Warburg曾假设 ， 肿瘤的生长是由线粒体消耗不正常的葡萄糖引起的 ， 即使在有氧情况下也是如此 。
通常 ， 健康的细胞只在缺氧的情况下消耗葡萄糖 。
这种癌症代谢改变现象也被称为瓦堡效应 。
实际上 ， 当时Warburg首先推测癌症是一种代谢疾病 ， 但随后的研究提出了基因突变是癌症根源的观点 。
“Warburg曾认为代谢缺陷是癌症的起源 ， 但今天已经被推翻了 。 ”Stroock说 。
另一方面 ， 当癌细胞消耗葡萄糖时 ， 它们是通过一种名为糖酵解的过程完成的 ， 在这个过程中 ， 大量的葡萄糖被转化为乳酸 。
这是一种非常低效的葡萄糖使用方式——与疲劳的肌肉在无氧时消耗糖相同 ， 如果不加以控制 ， 会导致乳酸中毒 。
Stroock小组之前使用通量平衡分析 ， 确定了单个细胞在整个代谢过程中对营养物质的利用 ， 证实了瓦堡效应为肿瘤提供了生长优势 ， 但过多谷氨酰胺并不利于肿瘤细胞生长 。 2018年 ， 相关论文刊登于《公共科学图书馆—计算生物学》 。
Stroock说：“学界需要寻找其他途径证明谷氨酰胺的重要性 。 ”
这次 ， 似乎有了答案 。
“点亮”癌细胞
实际上 ， Warburg的观察结果还有另一个重要应用——它是正电子发射断层扫描（PET）肿瘤成像的基础 。
PET使用一种放射性葡萄糖示踪剂（FDG） ， 能基于葡萄糖代谢“点亮”癌细胞 。
但是FDG-PET并不总能得到临床医生期望的结果 。
“多年来 ， 我一直好奇为什么PET扫描并不稳定？因为我研究的是肾癌 ， 从我们对生物学的了解来看 ， PET应该会引起轰动 ， 但结果并没有 。 ”
范德比尔特大学医学系主任W. Kimryn Rathmell说 ， “而且 ， Jeffrey 和我就哪些细胞在使用葡萄糖进行了多次探讨 ， 是癌细胞还是免疫细胞？它们是如何组合在一起的？”
于是 ， 两位博士研究生——Kimryn小组的Bradley Reinfeld和Jeffrey 小组的Matthew Madden——决定回答这些问题 。
方法听上去很简单：将PET示踪剂用于肿瘤小鼠 ， 分离肿瘤 ， 使用细胞表面标记蛋白和流式细胞术将肿瘤分成不同类型的细胞 ， 并测量细胞中的放射性 。
《中国科学报》从范德比尔特大学获悉 ， 研究小组使用了两种不同的PET示踪剂 ， 一种跟踪葡萄糖 ， 一种跟踪谷氨酰胺；以及6种不同的肿瘤模型 ， 例如结直肠癌、肾癌和乳腺癌模型 。
结果显示 ， 在不同情况下 ， 髓系免疫细胞（主要是巨噬细胞）摄取的葡萄糖量最高 ， 其次是T细胞和癌细胞 。
相比之下 ， 癌细胞的谷氨酰胺摄取率最高 。
“我们认为这是一种普遍现象 ， 适用于各种癌症类型 。 ”Madden说 。
没有细胞“输”了
此外 ， 研究证明 ， 某些细胞信号通路 ， 而不是有限的营养物质 ， 驱动了葡萄糖和谷氨酰胺摄取的差异 。
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