生存期超七年！靶向序贯治疗后脑转移和脑膜播散几乎消失
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种跨膜受体型酪氨酸激酶 ， 属于胰岛素受体家族 。 ALK已被发现在非小细胞肺癌（NSCLC）中与EML4融合 ， 导致结构性激活 。 因此 ， 它通过下游通路 ， 如PI3K/AKT和Ras/MAPK通路发挥强大的致癌活性 。 ALK融合基因在NSCLC中被发现的频率为4%-7% 。
ALK阳性非小细胞肺癌患者中枢神经系统（CNS）转移的发生率较高 ， 范围约为20％至70％ 。 ALK抑制剂在ALK阳性肺癌中显示出强大的抗肿瘤活性；然而 ， 大多数患者经历获得性耐药性和中枢神经系统转移 。
2021年5月3日 ， 《胸腺癌》期刊报告了一例ALK阳性NSCLC患者 ， 在根治性切除后出现脑转移和脑膜播散复发 ， 但通过连续使用5种ALK抑制剂获得了长期生存 。
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患者为女性 ， 37岁 ， 不吸烟 。 她的癌胚抗原（CEA）水平高（28.5 ng/ml） ， 计算机断层扫描（CT）显示右肺下段有一个最大直径1.7 cm的强化结节 。 支气管镜检查显示结节为腺癌（cT1bN0M0 ， IA2期） ， 并行右下肺叶切除术及淋巴结清扫 。
组织病理学表现为非典型细胞乳头状扩散 ， 多发转移到肺门和纵隔淋巴结 。 免疫组化结果显示ALK阳性 。
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图注：腺癌第一次诊断时的CT表现 。 (a)箭头表示S10段结节影 ， 最大直径2.7 cm 。 (b)切除肿瘤的病理检查苏木精和伊红(HE)染色显示异型细胞 。 (c)几乎所有的癌细胞免疫组化染色呈间变性淋巴瘤激酶免疫阳性 。
尽管进行了辅助化疗 ， CEA水平仍有升高（25.8 ng/ml） 。 根据患者的决定 ， 尽管通过CT和磁共振成像（MRI）没有确定病变 ， 但仍进行了四个疗程的卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗治疗 。
然而 ， CEA水平继续上升 。 然后开始使用克唑替尼 ， 在开始使用克唑替尼2.7个月后 ， CEA水平降至6.7 ng/ml 。
但是 ， 在术后33个月时 ， CEA水平再次上升至77.7 ng/ml ， MRI显示有小脑转移 。 随后 ， 每天给予600mg艾乐替尼 ， 治疗3.1个月后脑转移完全消失 。
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图注：在(a)给药前和(b)艾乐替尼给药后磁共振成像(MRI) T2加权图像 。
在开始艾乐替尼治疗38.3个月后 ， 观察到CEA水平升高 ， 中枢神经系统病变复发 。 然后 ， 依次给药色瑞替尼、布加替尼和艾乐替尼（再挑战）；然而 ， 疾病仍继续进展 。
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图注：(a)给药前和(b)依次给药色瑞替尼、布加替尼和艾乐替尼后磁共振成像(MRI) T2加权图像 。
之后 ， 每天给药100mg劳拉替尼 。 在开始使用劳拉替尼4.1个月后 ， CEA水平恢复至4.5 ng/ml ， 中枢神经系统病变（脑转移和脑膜播散）几乎消失 。
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图注：在(a)给药前和(b)给药劳拉替尼后 ， 磁共振成像(MRI) T2加权图像 。
目前 ， 从克唑替尼开始到劳拉替尼的治疗总时间为89.5个月 ， 患者继续接受劳拉替尼治疗 ， 未复发 。
1、克唑替尼最初是作为c-MET抑制剂开发的 ， 但后来被证明对ALK有强大的抑制活性 。 此外 ， 艾乐替尼已被证明在抑制ALK方面比克唑替尼大约有效10倍 ， 并且对许多诱发克唑替尼耐药性的次级突变也有效 。 临床上 ， 两项III期试验显示艾乐替尼与克唑替尼在一线治疗中的优势 。
2、色瑞替尼和布加替尼在克唑替尼耐药患者中也显示出疗效 ， 在一线治疗中分别优于含铂药物和克唑替尼 。
在ESMO肺癌治疗指南中 ， 克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼被推荐作为治疗ALK融合基因阳性肺癌的一线药物 ， 而非细胞毒性药物 。
3、劳拉替尼被证明对几乎所有的ALK次级突变都有活性 ， 包括G1202R突变 。 此外 ， 一项I期研究的结果显示 ， 脑脊液浓度与劳拉替尼血浆浓度的平均比值为0.75 ， 表明劳拉替尼对中枢神经系统的穿透率很高 。
4、在ALK阳性NSCLC患者中 ， 中枢神经系统转移是常见的（约20%-70%的病例） 。 据报道 ， 克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼的颅内反应率分别为18%、35%-59%、55%-68%和50%-67% ， 但许多病例不可避免地出现中枢神经系统转移的复发 。
在仅接受过克唑替尼治疗的患者中 ， 劳拉替尼的颅内反应率为87% ， 只接受过1次第二代ALK抑制剂治疗的患者颅内反应率为56% ， 接受过2至4次ALK抑制剂治疗的患者颅内反应率为56% 。 此外 ， 有报道称 ， 2种或3种ALK抑制剂耐药后使用劳拉替尼治疗的患者颅内客观反应持续时间为12.4个月 。
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