速递 | 优于获批DMD疗法，新一代寡核苷酸疗法2期临床结果积极

2021年5月3日， Sarepta Therapeutics宣布，其用于治疗杜氏肌营养不良（DMD ， Duchenne muscular dystrophy）患者的新一代反义寡核苷酸疗法SRP-5051 ，在一项全球性、剂量递增的2期临床试验中获得积极结果。试验结果表明，新一代疗法可以基于更低的给药频率提供更高的疗效。基于这一结果，该公司计划与美国FDA展开讨论，以进行支持加速批准的关键性临床试验。

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杜氏肌营养不良的病理机制
DMD是一种致命的罕见X连锁退行性神经肌肉疾病，也是最常见的致死性遗传疾病之一。在全球范围内，每3500-5000例男婴中就有1例DMD患者。这种神经肌肉萎缩性疾病难以治愈，患者通常在30岁之前就会因呼吸或心力衰竭而死亡。其机制是由于体内编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生变异，导致抗肌萎缩蛋白的缺失或功能缺陷。抗肌萎缩蛋白在肌肉细胞中形成名为DAPC的蛋白复合体， DAPC可保护收缩过程中的肌肉细胞不受损伤。抗肌萎缩蛋白的缺失或缺陷，会导致肌肉在收缩过程中出现慢性损伤以及炎症发作，最终影响肌肉的再生，导致肌肉被瘢痕组织或者脂肪代替。目前针对DMD致病机理的疗法均旨在恢复人体内抗肌萎缩蛋白的表达水平。低给药频率、高疗效的SRP-5051如何工作
外显子跳跃疗法的原理是通过改变表达抗肌萎缩蛋白的mRNA的剪接过程，跳过让蛋白合成过早中断的基因变异，这一策略生成的抗肌萎缩蛋白虽然比正常蛋白要小一些，但是保留了大部分与其他蛋白结合的结构域，因此仍然可以行使蛋白的部分正常功能。 SRP-5051是一种人工合成的反义寡核苷酸分子。通过将能够和细胞表面受体相结合的多肽与反义寡核苷酸偶联在一起，这一设计能够让SRP-5051更有效地递送到肌肉细胞中，在提高疗效的同时也有可能降低用药剂量，从而提高了安全性。

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▲SRP-5051利用了Sarepta公司的肽偶联反义寡核苷酸技术（图片来源：Sarepta公司官网）此前FDA已经加速批准了Sarepta公司开发的Exondys 51（eteplirsen），用于治疗适合接受DMD基因外显子51跳跃治疗的患者。在名为MOMENTUM的2期临床试验中，研究人员将新一代反义寡核苷酸疗法SRP-5051与已经获批的疗法eteplirsen进行了比较。 MOMENTUM研究结果
试验结果显示，与每周接受一次获批疗法eteplirsen治疗相比，每月接受一次剂量为30 mg/kg的SRP-5051治疗的患者体内能产生更高水平的抗肌萎缩蛋白。 SRP-5051组外显子51跳跃的频率是活性对照组的18倍，抗肌萎缩蛋白的产量是对照组的8倍。
Sarepta总裁兼首席执行官Doug Ingram先生表示：“我们很高兴确定了进一步开发使用的目标剂量。 Sarepta将积极与监管机构讨论这些结果并听取他们的洞见，包括支持SRP-5051在美国获得加速批准的开发路径。 ”了解更多罕见病相关知识及研究进展
[1] Sarepta Therapeutics Reports Positive Clinical Results from Phase 2 MOMENTUM Study of SRP-5051 in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Skipping Exon 51. Retrieved May 3, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/05/03/2221411/0/en/Sarepta-Therapeutics-Reports-Positive-Clinical-Results-from-Phase-2-MOMENTUM-Study-of-SRP-5051-in-Patients-with-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Amenable-to-Skipping-Exon-51.html
[2] Clinical Update: Results from 30 mg/kg Cohort of MOMENTUM Study of SRP-5051 for Duchenne Muscular Dystrophy. Retrieved May 3, 2021, from https://investorrelations.sarepta.com/static-files/6904f0f5-b57a-469c-ae6d-42bdc09d44f6
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 【速递 | 优于获批DMD疗法，新一代寡核苷酸疗法2期临床结果积极】

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