ature | 阻断CTLA-4与低糖酵解联用，肿瘤免疫效果
细胞能量代谢重编程是肿瘤重要标志之一 ， 肿瘤细胞的高糖消耗及乳酸产生会限制肿瘤微环境下T细胞对营养的摄取 ， 降低其免疫活性 。 因此 ， 限制T细胞与肿瘤细胞之间的代谢交流与竞争可能会提高免疫疗法的有效性 ， 这也成为当前肿瘤治疗的一大趋势 。
近日 ， Ludwig Collaborative and Swim Across America Laboratory、Parker Institute for Cancer Immunotherapy等团队 ， 在Nature杂志上发表了一篇题为“CTLA-4 blockade drives loss of Treg stability in glycolysis-low tumours” ， 即研究发现在糖酵解缺失肿瘤中 ， 通过阻断CTLA-4使得肿瘤微环境下的调节性T细胞（Treg）丧失稳定性 ， 促进免疫细胞浸润及代谢水平 。
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【ature | 阻断CTLA-4与低糖酵解联用，肿瘤免疫效果】CTLA-4作为Treg细胞表面的抑制性免疫检查点 ， 能够与T细胞表面的CD28竞争性结合APC上的B7家族分子 ， 阻断CD28与B7的信号通路 ， 防止CD28促进T细胞激活 ， 调节T细胞不被过度刺激 。 此前研究表明 ， CTLA-4抑制剂可以解除Treg对免疫系统的下调 ， 活化T细胞 ， 提高对肿瘤细胞的免疫杀伤作用 。
2011年 ， 免疫抑制剂CTLA4单抗Ipilimumab上市 ， 成为治疗黑色素瘤的突破性疗法 。 研究人员利用先前Ipilimumab药物治疗病人的RNA测序数据 ， 将免疫浸润下的肿瘤细胞糖酵解与CTLA-4阻断联系起来 。 他们发现 ， 单独使用抗CTLA-4并不能完全使得糖酵解相关基因下调 ， 如负责产生乳酸的LDHA仍然高表达 。
为了证明肿瘤的糖代谢会使得T细胞活化减少,研究人员以患乳腺癌的高水平糖酵解小鼠4T1为模型 ， 对其做了该基因的肿瘤细胞敲除 ， 随后构建4T1-KD模型 ， 发现糖酵解缺失与免疫细胞浸润呈正相关 ， 并且通过阻断CTLA-4进一步扩大这种正相关性 。
也就是说 ， 低糖酵解肿瘤对于抗CTLA-4更加敏感 ， 对于高糖酵解的肿瘤来说 ， 联合使用糖酵解抑制剂会促进CTLA-4阻断对Treg稳定性的丧失 ， 进一步增强抗肿瘤免疫效果 。 相反 ， 肿瘤的高糖酵解则会维持肿瘤微环境下Treg细胞的稳定性 。
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Treg避开糖代谢对于免疫治疗具有重要意义 ， CTLA-4过量表达 ， 从而抑制CD28信号通路 ， 确保Treg功能稳定性 ， 避免T细胞被过度激活 。 相较于高糖酵解肿瘤 ， 在糖酵解缺失肿瘤中 ， 阻断CTLA-4会进一步诱导Treg的糖代谢 ， 失去原有表型和功能稳定性 ， 产生一系列免疫相关因子TNF-α以及IFN-γ等 ， 并活化T细胞 ， 增强免疫效果和抗肿瘤活性 。 这也为临床上联合使用肿瘤糖酵解抑制剂与CTLA-4阻断提供机制阐释 。
另外 ， 值得一提的是 ， 截止2020年 ， 国内涉及CTLA-4靶点的药物已有11款处于申报流程 ， 其中包括江苏康宁杰瑞的KN046 ， 康方生物的AK104以及信达生物的IBI310均处于临床阶段 ， 并且联合治疗逐渐成为主流 。
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