多发性骨髓瘤患者在接受细胞治疗后出现BCMA基因缺失
作者：推医汇
B细胞成熟抗原（BCMA）是多种免疫疗法的靶点 ， 也是多发性骨髓瘤（MM）的生物标志物 。 在最近发表的一项研究中 ， 来自德国维尔茨堡大学的Leo Rasche团队报道了参与KarMMa临床试验（NCT03361748） ， 并在抗BCMA CAR T细胞疗法治疗后出现恶化的MM患者中不可逆BCMA丢失的情况 ， 相关结果发表在《Nature Medicine》杂志上 。
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（图片来源：www.nature.com）在这项研究中 ， 作者对正在进行的KarMMa II期临床试验（NCT03361748）的71岁男性免疫球蛋白G（IgG）-κMM患者的BCMA丢失情况进行了深入分析 。 磁共振成像（MRI）显示了患者在接受治疗之前位于骨盆和脊柱的多个病灶以及左腋窝区域的EMD 。 用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴清除后 ， 向患者体内输入450×106 CAR + T细胞 ， 患者经历了I级细胞因子释放综合征 。 1个月后 ， M蛋白从4.2μg/dl下降至0.8μg/dl 。 此外 ，MRI显示局灶性病变和EMD完全消失 。 经过3个月的随访 ， 根据国际骨髓瘤工作组的指导方针 ， M蛋白进一步降低至0.2μg/dl ， 并且仍未检出MRD ， 这与非常好的疗后反应相符 。
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但是 ， MRI检测发现一名患者左腋窝区域存在一个大小为0.8 cm的单个淋巴结 ， 怀疑为早期局部复发 。 CAR-T细胞输入后五个月 ， 部分患者出现明显复发 ， M蛋白水平为3.8 g dl-1 ， 骨髓浆细胞浸润（BMPC）达到90％ ， 广泛的EMD影响淋巴结 ， 肝脏和脾脏 。 细胞动力学分析显示CAR T细胞的大量扩增 ， 患者在两周后因难治性疾病死亡 。
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MM患者治疗初期到复发后的临床特征为了阐明抗BCMA CAR T细胞疗法复发的潜在机制 ， 作者使用单细胞RNA测序调查了试验早期和进展后收集的骨髓样本 。 结果显示：TNFRSF17在基线时在骨髓瘤细胞中高水平表达 ， 但在进展时几乎无法检测到 。 使用免疫组织化学在蛋白水平上证实了基因表达结果 。 其他浆细胞标志物和潜在的免疫治疗靶标 ， 例如CD38和SLAMF7 ， 在进展过程中仍稳定表达 。 尽管所有出现恶化的细胞均为TNFRSF17隐形 ， 但作者仍注意到这些细胞转录组水平的异质性 ， 并将其进一步分为八类 ， 例如高度增殖性细胞（MKI67）或CD27 +细胞 。 此外 ， 作者注意到与治疗初期相比 ， 复发时骨髓浸润性T细胞中的耗竭标志物表达增加 。
进一步 ， 作者研究了导致TNFRSF17基因表达完全丧失的分子机制 ， 对此 ， 作者对疾病进展过程中的MM细胞进行了全基因组测序（WGS） ， 进而揭示了许多基因组畸变 ， 包括1q扩增 ， 1p缺失 ， TP53的双等位基因失活和p53的双等位基因失活 。 复杂的IGH-MYC重排等 。 研究结果表明：16号染色体存在21.3 2megabases（Mb）的杂合性缺失和91 kilobases（kb）的纯合缺失 ， 导致TNFRSF17基因在16p13.13丢失双等位基因 。 这些数据表明在CAR T细胞治疗后观察到的BCMA-进展的基因组机制 。
综上 ， 作者确定了TNFRSF17（BCMA）纯合缺失的克隆的选择作为免疫逃逸的潜在机制 。 此外 ， 作者还在168例MM患者中的37例中发现了杂合性TNFRSF17缺失 ， 在33例先前未接受过BCMA靶向治疗的高单倍体MM患者中存在28例 ， 这表明：从理论上讲 ， 杂合性TNFRSF17缺失可能是免疫治疗后BCMA抗原丢失的危险因素 。
原始出处：Da Vià, M.C., Dietrich, O., Truger, M. et al. Homozygous BCMA gene deletion in response to anti-BCMA CAR T cells in a patient with multiple myeloma. Nat Med 27, 616–619 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01245-5
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