P53与KRAS协同突变胰腺癌类器官模型
P53和KRAS是两个“臭名昭著”的“不可成药”靶点 ， 传统的小分子药物很难有效靶向P53或KRAS ， 虽然近几年针对KRAS G12C 突变体的靶向疗法有了新的突破 ， 但在胰腺癌中KRASG 12C突变只占2% ， 大多数胰腺癌患者很难获益 。2021年4月12日 ， 由美国MD安德森癌症中心团队在Cancer Discovery上发表的一项研究显示 ， 胰腺癌中TP53基因变异和KRAS致癌突变之间的相互作用 ， 能够激发广泛的信号通路驱动胰腺癌转移 ， 并发现了介导KRAS与P53突变体之间相互作用的关键蛋白CREB1 。
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为了了解突变KRAS和P53是如何相互作用的 ， 研究人员设计了一种胰腺癌小鼠模型 ， 该小鼠模型的肿瘤细胞中同时表达P53和KRAS突变体 ， 而不改变肿瘤微环境 。 同时 ， 研究人员发现 ， 携带双重突变体的小鼠转移病灶是P53基因移除时的两倍多 ， 这意味着两种突变蛋白之间的相互作用显著提高了肿瘤转移的潜力 。
通过进一步的研究 ， 研究人员发现突变的KRAS可激活一种转录因子CREB1 ， 随后直接与突变的P53相互作用 ， 促进数百个基因的异常表达 。 同时该激活导致FOXA1的表达增加 ， 进而产生新的级联事件 ， 致使Wnt/β-catenin通路活性增加 ， 两者均促进癌症转移 。
【P53与KRAS协同突变胰腺癌类器官模型】随后 ， 研究人员使用一种靶向CREB1的小分子药物处理该模型 ， 结果FOXA1、β-catenin和相关靶基因的表达降低 ， 同时转移的相应减少 。
上述研究表明在胰腺癌中 ， KRAS和P53突变蛋白之间的相互作用提高了肿瘤转移的潜力 ， 同时将CREB1作为一种靶点 ， 为有效改善患者的治疗结果提供一个新策略 。
1 P53与KRAS双突变胰腺癌类器官模型 科途医学肿瘤类器官模型构建平台现已建立多例含有P53、KRAS单突变胰腺癌类器官模型 ， 另有5例P53与KRAS协同突变的胰腺癌类器官模型 ， 可用于胰腺癌相关作用机理、靶点发现、新药筛选等研究 。
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胰腺癌类器官明场照片
P53与KRAS协同突变简介
P53与KRAS突变是人类癌症中较为常见的两种突变基因 ， 大约70%的胰腺癌患者中同时发生 。 据报道 ， P53与KRAS突变分别出现在95%和70%的胰腺癌中 ， 其中KRAS突变体会导致一种激活的蛋白质 ， 异常地触发许多下游信号通路；突变的TP53导致蛋白的肿瘤抑制功能丧失 ， 使突变蛋白能够促进额外的致癌过程 ， 如转移 。
2020年6月18日 ， 由纪念斯隆·凯特琳癌症中心团队在CancerCell上发表了题为AlteredRNA Splicing by Mutant P53 Activates Oncogenic RAS Signaling inPancreatic CancerGraphical的文章 ， 报道了胰腺癌中突变型KRAS与P53蛋白之间存在的异常剪接和膜定位的协同促癌机制 。 该研究为携带KRASG12D突变体的胰腺癌患者的治疗提供了一项新的潜在有效方案 。
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DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.010
【参考文献】[1]Mutant KRAS and P53 cooperate to drive pancreatic cancer metastasis.Retrieved April 20, 2021, fromhttps://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/uotm-mka040721.php[2]AACR: MD Anderson team uncovers new target for blocking mutant KRASand P53 in pancreatic cancer. Retrieved April 20, 2021, fromhttps://www.fiercebiotech.com/research/aacr-md-anderson-team-uncovers-new-target-for-blocking-mutant-kras-and-p53-pancreatic[3]Kim et al., (2021). Oncogenic KRAS recruits an expansivetranscriptional network through mutant P53 to drive pancreatic cancermetastasis. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1228本文转载自其他网站 ， 不代表健康界观点和立场 。 如有内容和图片的著作权异议 ， 请及时联系我们（邮箱：guikequan@hmkx.cn）
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