血友病新疗法一览，让“玻璃人”拥有“金钟罩”
作者：好医友
据估计 ， 中国血友病患者在10万人左右 ， 但已登记病例仅3万人左右 ， 许多人对血友病仍较陌生 。
▌什么是血友病?
本文插图
正常人的凝血过程涉及13种凝血因子 ， 出血时会产生一系列复杂反应 ， 最终实现凝血功能 。 但血友病患者因X染色体连锁缺陷 ， 导致血液中缺少某些凝血因子 ， 从而引发严重的凝血障碍 ， 血液不能正常凝固 ， 很容易出现不受控制的自发性出血 。
他们有个形象的名字——“玻璃人” ， 一碰就“碎”!“小擦伤”可能就会导致危及生命的出血 ， 严重的通常肌肉和关节会自发流血 ， 造成关节永久性损伤 。
血友病是一种X染色体连锁隐性遗传性疾病 ， 约2/3的患者有明确家族史 ， 一般“传男不传女” ， 女性患者罕见 。
价值一旦发现孩子有出血症状 ， 应警惕血友病 ， 尽快到医院检查诊断 。 特别是已知有血友病遗传基因的男孩家长 ， 更要注意 。
▌常见的血友病主要分为两类：
A型血友病：血液中缺乏凝血因子Ⅷ ， 占所有血友病的80%～85%;70%有阳性家族史(即遗传所致) ， 30%由基因突变所致 。
B型血友病：血液中缺乏凝血因子Ⅸ ， 占所有血友病的15%～20%;少有明显家族史 ， 主要由基因自发性突变所致 。
以常见的A型血友病为例 ， 长期以来 ， 针对血友病A ， 主要采取凝血因子替代治疗 ， 每周需要接受2~3次的预防性静脉注射因子VIII 。 这种治疗方案可预防自发性出血 ， 最大限度降低患者关节畸形等后遗症的发生 ， 改善患者生活质量 。
好消息是 ， 人凝血因子VIII被纳入2020年医保目录的甲类药品 ， 重组人凝血因子VIII和IX则被纳入医保目录中的乙类药品(分别是A型和B型血友病患者使用) ， 血友病患者的治疗也得到了更充足的保障 。
不过 ， 即便是接受预防性治疗 ， 血友病患者仍可能出现出血事件 ， 生活质量仍然很低 ， 亟需一种更长久有效的疗法 。 并且 ， 使用替代疗法后 ， 约有10%～30%的患者会出现抗体-因子 VIII(FVIII)抑制物 ， 轻则会降低凝血因子作用 ， 重则可能导致凝血因子失活 ， 并诱发更严重的出血事件 。
▌血友病新疗法接连获批上市
去年 ， 美国FDA已批准血友病新疗法Sevenfact上市 ， 用于治疗和控制成人及12岁以上青少年A型或B型血友病患者的出血事件 。
Sevenfact的活性成分是人类凝血因子VII的创新重组类似物 ， 在经过基因工程改造的兔子的乳腺中表达 ， 并分泌到兔乳中 。 在乳汁的纯化和加工过程中 ， 凝血因子VII被转化为活化的凝血因子VIIa 。
近年来 ， FDA已批准了多款血友病新疗法：
Esperoct(turoctocog alfa pegol ， N8-GP) ， 用于儿童和成人血友病A的治疗 。 Esperoct是一种经聚乙二醇(PEG)修饰的长效重组凝血因子VIII(FVIII) ， 其作为血友病患者的替代疗法 ， 被批准用于常规预防以减少出血的频率 ， 按需治疗以控制出血事件以及围手术期出血的管理 。
Jivi(BAY94-9027) ， 用于常规预防性治疗接受过前期治疗的12岁或12岁以上A型血友病患者 。 这也是一种经聚乙二醇修饰重组因子修饰的VIII替代疗法 ， 它可替代A型血友病患者体内缺失的因子VIII ， 让患者在减少接受注射次数的情况下仍能维持凝血因子的正常水平 。
艾美赛珠单抗(Emicizumab-kxwh ， Hemlibra) ， 用于常规预防、防止或减少具有因子VIII抑制物的A型血友病成人和儿童患者的出血事件 。 它可将激活天然凝血级联所需的蛋白质因子IXa和因子X聚集在一起 ， 恢复A型血友病患者的凝血过程 。 该药目前已在国内获批 。
▌血友病治疗新希望：基因疗法
近年来 ， 基因疗法已改变了许多遗传性疾病的治疗前景 。 科学家们也一直试图通过基因疗法来治疗血友病 。
去年 ， FDA已受理首款血友病基因疗法Valoctocogene roxaparvovec(Valrox ， BMN270)治疗重度A型血友病成人患者的生物制品许可申请(BLA) 。 此前 ， Valrox已被FDA授予突破性药物资格(BTD)、孤儿药资格(ODD) ， 被EMA授予优先药物资格(PRIME)、孤儿药资格(ODD) 。
目前 ， Valrox治疗重度A型血友病成人患者的申请正在接受欧洲药品管理局(EMA)的加速评估 。 若顺利获批 ， valrox将成为全球第一种治疗血友病的基因疗法 。
Valrox是一种使用AAV5病毒载体递送表达因子VIII的转基因的创新基因疗法 。 其优势在于A型血友病患者可能只需要接受一次治疗 ， 肝细胞就可以持续表达因子VIII ， 从而不再需要长期接受预防性凝血因子输注 。 长期随访数据表明：在接受该基因疗法后的4年内 ， 患者无需接受其他的预防性治疗 。
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