脑卒中神经保护3大研究进展，值得了解
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急性缺血性脑卒中（AIS）是导致成年人死亡和残疾的重要原因 ， AIS的治疗方法主要包括改善脑血循环和神经保护治疗 。 静脉溶栓是目前最主要的恢复血流的措施 ， 但是存在治疗时间窗[1] 。 寻求有效的防止脑缺血损伤与脑缺血-再灌注损伤的神经保护疗法 ， 实现从实验室到临床获益的转化 ， 是卒中领域研究者追求的目标 。 在近日召开的2021年世界卒中大会（International Stroke Conference 2021）上 ， 来自加拿大的Michael Tymianski教授报告了神经保护研究进展 。
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图1.AIS神经保护研究目标增强临床前研究的严谨性和可重复性
为测试有希望的神经保护性干预措施 ， 并在临床前模型中进行验证 ， 以最大程度地提高成功进行人体研究的可能性 ， 美国国家神经系统疾病和中风研究所（NINDS）于2016年11月召开了名为“转化性卒中研究：愿景与机遇”的研讨会 ， 会上的一些关键建议是通过各种方式协调各个实验室的方法并开发最佳实践来提高临床前研究的严谨性 ， 使临床前成果测量与相关的人类成果相匹配 ， 激励团队科学 ， 验证独立实验室的发现 ， 以及加强数据共享和负面结果的记录 。 为实现这些目标 ， NINDS资助了卒中临床前评估网络（SPAN） ， 该网络支持6个实验室和一个协调中心 。 实验室将并行测试6种假定的神经保护疗法 ， 协调中心将负责以随机和不知情的方式向实验室分发药物 ， 统计和数据分析以及对实验的总体监督 。 通过适应性设计直接比较这些干预措施在多个实验室中的功效 ， 可确保在样本量充足的情况下获得无偏见且可靠的结果 ， 并加快临床试验准备[2] 。
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图2.增强临床前研究严谨性合适的卒中实验模型仍在探索中
在卒中实验模型研究上 ， 目前有超过25000篇论文发表 ， 但是实验模型的预测能力尚不明确 。 尽管在动物模型中 ， 许多药物显示有神经保护作用 ， 但从动物到临床的转化研究中未能显示同样的效果 ， 这可能与动物模型不能真正代表疾病的状态或药物在动物和患者身上的应用差异有关[3] 。 不同动物模型之间也存在差异 ， 研究表明大鼠和小鼠的大脑中动脉闭塞模型（MCAO）的早期基因反应存在较大差异 。 最合适的卒中实验模型究竟是大鼠还是小鼠 ， 或者其它实验动物？仍然需要进一步探索 。
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图3.大鼠和小鼠的MCAO模型早期基因反应存在差异NA-1可以作为神经保护研究的“阳性对照”
近50年内 ， 有超过1000种药物曾被寄予希望来改善AIS后的神经失用 ， 但无一被学界认可 。 因此在AIS神经保护研究中 ， 一直缺乏合适的“阳性对照” 。 Nerinetide（NA-1）是一种可以与突触后密度蛋白95（PDS-95）相互作用的二十肽 ， 其通过终止细胞内一氧化氮（NO）的产生 ， 抑制细胞死亡信号 ， 从而减少脑梗死体积 。 在前期研究中科学家发现它可以有效减少猴模型中的缺血再灌注梗死体积 ， 并改善其神经功能 。
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图4.NA1作用机制ESCAPE-NA1研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 ， 旨在评估神经保护剂NA-1用于进行血管内血栓切除术（EVT）的AIS患者的疗效和安全性 。 研究纳入1105例处于12小时治疗窗口内的大血管闭塞成年AIS患者 ， 随机分配至NA-1组（n=549）和安慰剂组（n=556） 。 主要研究终点为卒中后90天改良Rankin评分（mRS）0～2的患者比例 。 由于阿替普酶可以激活纤溶酶原转化为纤溶酶 ， 降解NA-1 ， 因此该研究根据患者是否接受过阿替普酶治疗进行了分层 。
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图5.ESCAPE-NA1研究设计研究结果显示 ， 在全部队列中 ， NA-1组和安慰剂组卒中后90天mRS 0～2的患者比例没有统计学差异 。
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图6.ESCAPE-NA1研究主要终点分析但进行分层后 ， 研究者发现了非常有价值的结果：在接受了EVT治疗但未使用阿替普酶的患者中 ， 与安慰剂相比 ， 接受NA-1治疗达到康复的患者比例显著增加（P=0.028） 。
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