乙肝研究药企Dicerna，专有RNAi，跨CNS靶基因敲低
【乙肝研究药企Dicerna，专有RNAi，跨CNS靶基因敲低】
目前慢性乙肝在研新药中 ， 应用核糖核酸干扰（RNAi）技术发现和开发药物的全球药企不在少数 ， 当中 ， 以Dicerna Pharmaceuticals公司于今年公布的在研新药RG6346最具有代表性 ， 其1期阳性数据显示：表面抗原实质且持久下降 。 该公司RNAi平台技术和以往抗病毒药物机制方面有什么不同？
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乙肝研究药企Dicerna ， 专有RNAi ， 跨CNS靶基因敲低
核糖核酸干扰（RNAi） ， 可以为其他疾病抑制剂技术 ， 比如小分子药物或单克隆抗体等提供独特优势 。 RNAi不会通过产生和释放蛋白来靶向基因 ， 而是通过靶向破坏信使使基因自身沉默 ， 而不是靶向蛋白由该基因制成的RNA（mRNA） 。 简要的讲 ， RNAi方法并不是寻求直接地抑制蛋白质 ， 而是阻止引起疾病的蛋白质产生 ， 直接影响疾病的表现 。
Dicerna的GalXC RNAi平台技术研究治疗药物 ， 利用的是专有的N-乙酰基-D-半乳糖胺（GalNAc）介导的双链RNA分子结构 ， 旨在与肝细胞上的受体特异性结合 ， 从而导致选择性肝细胞的内在化和获得细胞内的RNAi机制 。 近期 ， Dicerna Pharmaceuticals公司介绍了使用RNAi技术 ， 在临床前研究中 ， 提供跨CNS和特定CNS细胞类型的靶基因敲低 ， 也体现了其通过沉默致病基因的RNAi潜力 。
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CNS ， 指中枢神经系统 ， 近日 ， 该公司介绍GalXC- Plus?RNAi技术证明了针对整个CNS和特定CNS细胞类型提供针对预定基因靶标的深度和持续信使RNA（mRNA）抑制的潜力 。 通过干扰目标基因的mRNA ， GalXC-Plus RNAi技术旨在使多个治疗领域的致病基因沉默 。 Dicerna的首席科学官兼研发执行副总裁Bob D. Brown博士点评如下：我们GalXC-Plus技术在临床前应用结果表明 ， 它具有灵活性和明确的能力 ， 可以靶向击穿CNS以及中枢神经系统内 ， 特定细胞的mRNA敲低 。
在每项试验中 ， 大脑和脊髓的深度和分布都增强了可定制的GalXC-Plus结构 ， 可以传递给多种CNS细胞类型的饱和度和特异性 。 来自临床前小鼠研究数据表明 ， 单剂量的非偶联GalXC-Plus分子经工程设计可沉默ALDH2基因（一种广泛存在且常见的基因测试靶标）所产生的mRNA ， 从而导致剂量依赖性降低了多达92%的敲除 。 在整个28天中 ， 贯穿整个研究结论的整个CNS中的目标mRNA 。
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在非人类灵长类动物（NHP）研究中 ， GalXC-Plus在单次给药后 ， 可实现类似的mRNA降低 ， 导致28天后高达90%的靶mRNA沉默 。 在这些试验中 ， 对于任何GalXC-Plus队列均无不良观察 。 其他临床前数据表明 ， 使用未结合的GalXC和结合的各种GalXC ， GalXC-Plus沉默了β-微管蛋白III（TUBB3基因；在神经元中表达且与多种癌症相关）以及2个未公开的基因靶标 ， 分别由星形胶质细胞和少突胶质细胞表达 。
少突胶质细胞：腰椎鞘内或脑池内GalXC-Plus单次剂量给药后 ， 啮齿类动物的大脑和脊髓中的少突胶质细胞中的靶标mRNA明显减少 ， 七天后沉默达80％ 。 在NHP中 ， GalXC-Plus胸腔内给药与靶mRNA降低之间存在明显的剂量相关关系 ， 而靶mRNA的降低最多可维持85％约三个月；星形胶质细胞：GalXC-Plus在单次腰椎鞘内注射后显示出小鼠星形胶质细胞中靶mRNA的明显减少 。 目前 ， 正在进行临床前研究还显示：对靶标mRNA表达的持久控制 ， 至少80天的靶标mRNA降低可维持至少160天 。
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神经元：GalXC-Plus技术的灵活性可实现其他缀合 ， 以优化向神经元细胞的递送 ， 在小鼠单次腰椎鞘内给药后 ， 导致神经元特异性Tubb3 mRNA明显减少（最多95％）在CNS范围内的减少 。 使用多种GalXC-Plus共轭修饰对星形胶质细胞和神经元细胞的靶标敲除能力进行比较 ， 表明跨多种CNS细胞类型的互补和可调式敲除的潜力 。
综合来看 ， Dicerna公司的专有GalXC-Plus RNAi技术 ， 可让多个治疗领域致病基因沉默 ， 包括近期该公司公布的应用GalXC- Plus?RNAi技术对整个中枢神经系统（CNS）与特定CNS细胞类型基因靶标深度和持续信使RNA（mRNA）的抑制潜力 。 通过小番健康介绍 ， 也能看到RNAi未来应用于药物发现和开发前景 ， 目前 ， 该公司的GalXC-Plus探索其RNAi技术的新应用 ， 在临床前和临床计划中 ， 集中于罕见的、心脏代谢、病毒、慢性肝脏和补体介导的疾病 ， 以及神经退行性疾病和疼痛方向药物开发 。
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