IL-17A与强直性脊柱炎的疼痛发生有何关系？
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AS患者的疼痛 ， 不可小觑 。
疼痛是强直性脊柱炎（AS）患者的主要症状 ， 累及部位广泛 ， 包括骶髂关节、髋关节以及膝、踝、足、腕、肩等关节 ， 可导致晨僵、疲劳、睡眠障碍等症状的发生 。 疼痛的持续存在对患者造成了极大的疾病负担 ， 严重影响了其健康相关的生活质量 。 在AS治疗过程中 ， 缓解疼痛是AS患者最为迫切的需求 ， 也是控制症状的关键目标之一 。 白介素-17A（IL-17A）是治疗AS的关键靶点 。 研究发现 ， 它与疼痛的发生有着密切的联系 ， 靶向IL-17A有助于多层面、多角度地调控疼痛反应 ， 这究竟是怎么一回事呢？今天 ， 我们来谈一谈IL-17A与AS疼痛发生之间的关系 ， 并邀请山东中医药大学附属医院姜萍教授就这一主题进行点评和分享 。 神经免疫相互作用 ， 共同介导疾病疼痛的发生AS疾病过程中所引发的慢性疼痛由神经系统和免疫系统共同介入 ， 患者常存在神经病理性疼痛和炎症性疼痛 。 众所周知 ， 疼痛信号可由神经系统进行传导 ， 而免疫系统又是如何参与疼痛发生的呢？实际上 ， 免疫细胞、促炎细胞因子和趋化因子等介导的免疫通路调节可参与到神经元之间的信号转导 ， 引起神经系统结构和功能发生变化 ， 从而介导疼痛反应的调控[1-2] 。 其中 ， 细胞因子作为细胞间相互作用的信号传递分子 ， 在炎症疾病的发生和维持中有着重要作用 。 它们对感觉神经元有着相当大的影响 ， 可直接作用于痛觉感受器引起去极化或者发挥间接作用 ， 刺激神经递质/神经肽的释放 。 在炎症急性期 ， 细胞因子通过受体相关激酶和离子通道的磷酸化 ， 诱导痛觉敏化；而在慢性炎症中 ， 它们可能更多的是通过影响受体的转录增量及二级信号转导而发挥作用[3-5] 。 IL-17A在疼痛的发生中发挥了怎样的作用？在AS发生发展的多个病理过程中 ， 都可见到IL-17A的“身影” 。 它不仅驱动慢病炎症、调控附着点炎病理进程 ， 还参与了AS骨代谢的全过程 。 那么 ， 在疼痛反应的发生机制中 ， IL-17A是否也有着一席之地？IL-17A作为一种促炎细胞因子在多种神经系统相关的疾病 ， 如多发性硬化、癫痫综合征以及缺血性脑损伤中都发挥了关键性作用 。 IL-17A及其受体在许多神经组织中都有表达 ， 不仅可调节神经元的活化和神经突生长 ， 也影响着神经元、胶质细胞和其他支持细胞的增殖 ， 能够向多种神经细胞发出信号、影响神经功能和信号传导 。 另外 ， 它还介导了神经免疫的相互作用 ， 参与疼痛障碍的产生[2] 。 具体来说 ， IL-17A能够通过以下多种方式参与疼痛的发生[2 ， 7-8]：在免疫激活方面 ， IL-17A可通过使局部炎性细胞浸润和炎性因子释放而介导炎性疼痛 。 例如 ， 将IL-17A直接注射到关节炎小鼠的关节腔后 ， IL-17A可通过激活免疫细胞及促进炎性介质（如TNF-α、IL-1β、前列腺素）的释放 ， 增强痛觉感受[6] 。
在神经系统方面 ， IL-17A在中枢神经系统和外周神经系统内合成和释放 ， 并作用于二者 。 在中枢神经系统中 ， IL-17A通过激活血脑屏障内皮细胞进一步促进淋巴细胞的迁移 ， 对多种神经细胞具有直接或间接的作用 ， 如通过激活小胶质细胞及星形胶质细胞 ， 促进炎症因子、致痛介质[如神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）]释放增加 ， 参与疼痛信号的调控；而在周围神经系统中 ， IL-17A可使外周伤害感受器增敏 ， 激活脊髓背根神经元信号通路 ， 有助于神经性疼痛和炎症性疼痛期间的痛觉增强（图 1） 。
【IL-17A与强直性脊柱炎的疼痛发生有何关系？】
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图 1：IL-17A在神经免疫的相互作用中发挥作用 ， 参与疼痛调控
据此 ， 我们推测 ， IL-17A在AS患者的疼痛发生中也发挥了重要作用 。 靶向IL-17A ， 或可从多个层面调控疼痛反应 。 IL-17A抑制剂在AS患者疼痛缓解方面有积极效果！在AS治疗领域中 ， 目前最为广泛应用的生物制剂为肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂 。 尽管TNF-α被认为在神经病理痛的形成与维持中具有重要作用 ， 但相关机制尚不清楚 。 有研究表明 ， 即使在长期TNF-α抑制剂治疗后 ， 仍有高达40%的AS患者疼痛评分>4（总分范围0-10分） ， 即报告有持续性疼痛[9] 。 IL-17A抑制剂是AS治疗领域中的创新药物 ， 其作用机制有别于以往的生物制剂 ， 为我们带来了许多惊喜和期盼 。 司库奇尤单抗是国内首款、也是目前唯一一款获批AS适应症的IL-17A抑制剂 ， 尽管它在国内上市的时日尚短 ， 但于国外却已积累了丰富的临床研究及真实世界应用数据 。 事实证明 ， 靶向IL-17A可有效调控AS病理过程中的疼痛反应 ， 司库奇尤单抗对AS患者的疼痛缓解疗效显著 ， 有助于改善诸多症状和表现所带来的疼痛感 。 MEASURE系列研究是探索司库奇尤单抗应用于治疗AS疗效的经典研究 。 在MEASURE 研究中 ， 司库奇尤单抗治疗AS患者可快速且持久地缓解其腰背痛、足跟痛以及与疼痛相关的临床表现如晨僵、疲劳等（图 2）[10-12] 。
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