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二 2006年医药科研领域大事回顾

■艾滋病病源追踪逐步深入[br]从追踪艾滋病的基因入手，研究人员发现，猴免疫缺陷病毒（SIV）是类似人免疫缺陷病毒（HIV）的一种病毒 。现在SIV已追踪到西非的黑猩猩身上 。在喀麦隆南部，研究人员发现了黑猩猩身上有类似HIV的病毒，这证实了过去长期怀疑的野生动物是HIV的自然宿主 。这个发现也支持艾滋病起源的一种假说，即第一个艾滋病患者是通过与丛林中黑猩猩的污染血液接触而感染的，这种病毒从民主刚果的金萨沙附近开始蔓延，然后传播到全球 。[br]美国亚拉巴马大学的比阿特丽斯·哈恩（Beatrice Hahn）等研究人员从喀麦隆收集到了黑猩猩亚种的血样 。他们知道这种被捕获的亚种黑猩猩有几只被确认携带有SIV，这种病毒几乎与人的HIV-1一致，但是尚不清楚这种动物为何拥有SIV 。通过对血样分析，发现黑猩猩体内存在抗SIV的抗体，并追踪到病毒的遗传序列 。在此基础上，研究人员推算，约有30%~35%的黑猩猩是SIV携带者 。令人惊奇的是，这些病毒并未引起黑猩猩任何类似AIDS的病症，因为被捕的黑猩猩并未患有免疫缺陷疾病 。[br]研究人员通过研究又进一步证实，HIV-1起源于西非黑猩猩身上的SIV 。哈恩等人推测的HIV-1传播途径是：人直接从黑猩猩那里染上病毒 。这否定了以前一些专家的推论，即人和黑猩猩都是从猴子那里染上HIV的，而黑猩猩可能是在捕食猴时染上的 。但是这些环节还有很多疑问和细节，需要今后更多的研究来证实 。[br]■肿瘤基础研究进展喜人[br]国家人类基因组南方研究中心的研究人员新近发现，人类印迹基因DLK1对肝癌的形成起到重要作用 。而DLK1有望成为非常有效的肝癌治疗新靶点 。[br]在癌症治疗中很多人都会脱发、呕吐，人们大都把罪责归咎于放化疗本身 。但一项研究发现，化疗期间发生严重副作用其实是机体的自我防御机制在起作用 。人体细胞含有一种被称为P53的蛋白，为该蛋白编码的基因是人类基因组的卫士 。P53起两种作用，一是修复破碎或受损的DNA链，二是杀死含缺陷DNA的细胞 。这两种机能都有助于抗御癌症 。但是它也可能起到相反的作用 。比如，受到大剂量辐射后，细胞中大量的DNA受损，P53就会对它们实施安乐死 。而且，即使在10亿个细胞损伤中只有一个损伤含有可能导致癌症的突变，P53也会杀死所有受损的细胞 。[br]美国加利福尼亚大学的杰拉德·伊万（Gerard Evan）带领的研究小组发现，P53这种不分青红皂白地清除受损细胞的行动造成了患者放化疗时脱发和极严重的呕吐 。伊万等人采用一种先进的注射化学药物的方法让小鼠P53基因处于断开或开启的状态 。对开启了P53基因的小鼠进行放射损害（相当于放疗），随后又关闭P53基因，小鼠遭受大量的组织损害，因为P53以杀死细胞来应对细胞的DNA损害 。而在辐射期间关掉P53基因，辐射8天后又开启P53基因，则小鼠的损害较小，查不出组织损害 。如果把这样的机理应用到人类，将有助于癌症的放化疗 。[br]8月，“肿瘤基因组计划”在美国启动 。美国准备投入1亿美元，用3年时间在DNA序列上找出与某些癌症相关的基因变异 。脑癌、肺癌和卵巢癌是美国人健康的主要隐患，所以该计划决定先完成这3种癌症的基因图谱 。[br]目前人类已经测知人体中有1293个基因与疾病有关，但这些基因仅占人体所有基因的5% 。癌症有很多种，每个肿瘤都有自己独特的基因蓝图；即使是同一种癌症致病的原因也不尽相同 。据估计，“肿瘤基因组计划”总规模能抵上100个“人类基因组计划”，将是迄今为止世界上所进行的最大一项基因工程 。[br]与此同时，我国也将启动癌症基因组计划 。作为国家“863”计划“功能基因组与蛋白质组”重大项目的课题，“癌症基因组研究计划”已经在科技部网站上公布，并进入项目招标阶段 。我国将针对严重危害健康的高发癌症、具有地方特点的常见癌症、有良好先期研究基础以及对发现肿瘤发病机理具有重要临床与科学意义等4种类型的癌症开展研究 。也就是我国人多发的、特别敏感的癌症，不过，具体癌种还未确定 。[br]10月底，美国约翰·霍普金斯大学基莫尔癌症中心的研究人员宣布，成功破译了乳腺癌和肠癌的全部基因密码 。美国研究人员每种肿瘤用了11个样品，测定了1.3万多个基因，接近人类基因总数的60% 。[br]■我国建成移动生物安全三级实验室[br]由国家科技部立项、军事医学科学院研制成功的我国首台移动式生物安全三级(P3)实验室，10月在京通过了国家卫生部组织的验收 。[br]该实验室的研制成功，填补了我国移动式生物安全三级实验室设计与制造技术的空白，使我国成为继美、法、德之后少数几个能够独立设计和制造该装备的国家，对促进我国生物安全领域发展、应对突发公共卫生事件和国家反恐和防恐有着极其重要的意义 。[br]验收专家组一致认为：该实验室的研制工作较好地实现了任务书的目标要求，总体上不低于国外同类产品，并在工艺平面布局、关键防护设备配置、通风控制、污水处理和机动灵活性等核心方面优于国外同类产品 。[br]■基因研究绽放异彩[br]人类基因组完成后，研究人员的研究重心转移到功能基因、蛋白质组和其他动植物的基因组上，目的是为了发现对人类健康有益和防治各种疾病的线索和方法 。[br]▲人与动物的基因比较研究[br]研究人员发现，从鼠到猴，再到黑猩猩和人，有一种至关重要的而且是惟一的大脑蛋白基因在发挥决定性作用 。进行这项研究的是美国丹佛科罗拉多大学的杰姆斯·赛克拉（James Sikela）和其同事 。他们找到了一些在人身上比在黑猩猩和猴子身上出现更多重复的基因 。最为重要的是，他们发现一种称作DUF1220蛋白的一个片断编码的基因显得特别突出 。人携带212个为DUF1220蛋白编码的基因拷贝，而黑猩猩只有37个拷贝，猴子更少，仅有30个拷贝 。同时在人体内很多地方都能发现这种蛋白，包括大脑的神经细胞中 。这种为重要功能蛋白编码的基因多次重复也许是人类有别于其他物种独特的生物学原因 。[br]▲发现越来越多的功能基因[br]男性Y染色体中有一种决定性别的基因，称为Sry，它既在男性大脑中表达，也在睾丸中表达 。研究人员发现，Sry基因在大脑中参与调控运动协调的作用似乎超过了调节与性相关的生物特征 。而且这个基因的丢失可能导致与帕金森氏病相似的症状 。美国加利福尼亚大学的艾里克·韦伦等人对小鼠大脑中的Sry编码产生的蛋白进行研究，发现这些蛋白出现在雄性小鼠大脑的黑质部分 。如果注射药物阻断Sry基因在雄鼠大脑黑质区域的表达，这些小鼠就会出现类似帕金森氏病的症状，如控制不住的震颤性动作 。而当停止阻断Sry基因的表达时，小鼠的运动功能又回复到正常 。他们认为，Sry基因的表达明显参与了生殖、性别决定，但也可能参与了运动协调功能 。[br]今年国内外研究人员发现了大量的功能基因 。基因指纹（又称遗传指纹）的应用范围越来越大，因为基因指纹活性能够揭示一个人肾脏、心脏和肌肉年轻程度的真实性，而不论这个人的生物年龄有多大 。因此，检测基因指纹不仅可以用来选择最好的供体器官，也可以指导人们治疗疾病 。美国加利福尼亚斯坦福大学医学中心的斯图尔特·基姆（Stuart Kim）等人分析了年龄在16~89岁人群的81份肌肉样本的成千上万个基因的活性 。从中他们选取了一组250个基因，其活性显著地随年龄而增加或减低 。把这些基因的活性与个人的肌肉适宜性（通过测定肌肉纤维的粗细来决定），结果发现，基因的活性特征才是一种更为精确的适宜性指标，而人的年龄并不能显示一个人的肌肉是否更好，其他器官也是如此 。这意味着今后供体器官的选择应以基因活性的测定为准 。[br]▲基因与心理的关系[br]过去的研究大多把基因与生理和病理相联，但今年的基因研究却对基因与心理的关系有了新的理解 。美国得克萨斯大学西南医学中心的艾里克·内斯特（Eric Nestler）研究小组进行了一项研究 。他们发现，棕鼠的社交退缩是由大到满脑中的奖励回路所控制的，这个神经回路能够让棕鼠在获得食物、性和药物后感足 。随后内斯特等人发现，去除了大脑衍生嗜神经组织因子(BDNF)的棕鼠不再害怕有攻击性的棕鼠 。这意味着BDNF是大脑奖励神经回路中的关键分子 。以此分子为基础可以研发出治疗社交恐惧症和抑郁的新药物 。[br]美国纽约康乃尔大学威尔医学院的弗朗西斯·李（Francis Lee）等人发现，易感抑郁的人大脑有一种基因突变，通过基因工程对有相同突变的小鼠研究发现，小鼠出现了经典的啮齿动物焦虑症状，而给予它们治抑郁焦虑的药物百优解也很少管用 。这种情况也能解释为何约60%的抑郁患者最初服药也不管用 。选择性重吸收血清素干扰剂(SSRIs，百优解是其中一种)是广泛用于治疗抑郁症的一类药物 。它们依靠增加血清素而起作用，而大脑吸收血清素又与情绪有重要关联 。但百优解可能阻碍大脑海马回的神经元生长，造成认知和记忆的副作用 。弗朗西斯等人发现，被研究的小鼠为BDNF编码的基因突变，而这种因子是由大脑分泌并保护神经生长的 。基因突变的小鼠表现出抑郁焦虑症状（不对自己所处的环境感兴趣），而且百优解对其不起作用 。与此相似，有这种基因突变的人则易于患抑郁，并且记忆和认知困难 。如果能发现人们大脑中有无这种基因突变，就会为未来的抗抑郁治疗提供更好的药物和方法 。[br]■使用干细胞的种种创新[br]为了避免传统的干细胞提取技术对胚胎的损害，也同时开辟一种不受或少受伦理批评的提取干细胞进行研究的方法，美国先进细胞技术公司（ACT）于8月底在《自然》杂志网络版上发表文章说，他们创造了一种不伤害胚胎但又能提取干细胞的技术 。[br]这种新方法就是利用植入前遗传学诊断（PGD）技术提取出干细胞，等到这个单个细胞再分裂成两个相同的细胞后，一个用以正常的PGD基因检测，另一个用来培育成干细胞 。而早在2005年ACT就在实验鼠身上进行这类试验，且获得成功 。[br]然而，尽管这种方法表面上不破坏胚胎了，但是其研究的效率却比传统的方法降低了许多 。同时，这个沿用PGD的新方法还可能产生两种问题：一是对原有胚胎产生不可预见的伤害 。；二是PGD只提取一个细胞，而这个细胞也是胚胎细胞，因而有可能发育成另一个胚胎，那么研究人员如何处理它？最终在研究结束后，是不是也会毁掉这个胚胎？这反而加剧了来自伦理方面的批评 。[br]对于ACT的这种新方法，《自然》杂志在9月初透露说，尽管ACT公司的研究人员称可以在保持胚胎完整的情况下制造出一系列培育好的胚胎干细胞，但事实却是，该公司使用的胚胎在其用新技术培育胚胎干细胞的过程中全部被损坏了 。为了提高培育的成功率，研究人员从每个胚胎中提取了5~6个细胞，而非先前所说的一个细胞，而且都是在胚胎形成的早期阶段，这一做法足以损坏一个胚胎 。《自然》杂志是在网络论文出版后数个小时作出澄清的，目的就是要改正原先说法中的错误 。[br]还有更多的人认为ACT虽然提出了一种不伤害胚胎的新思路，但由于还没有证明这项新技术的可行性，实际上他们是在提前炒作，目的是为了获得研发经费 。[br]ACT公司干细胞新方法的风波还未平，英国又出现了另一种提取干细胞的新方法，也是为了避免胚胎研究的伦理之争 。这种新方法是从死亡的胚胎中提取干细胞，并且取得成功 。[br]9月底的《干细胞》杂志刊登了纽卡斯尔大学干细胞生物学中心的斯托伊科维奇教授完成的突破性研究的论文 。他和他的同事从死亡的胚胎中提取了成活的干细胞 。斯托伊科维奇等人获得了13个已死亡的胚胎，这些胚胎都是在培育试管婴儿过程中死亡的，它们在受精仅几天后就死亡了，因而处于发育的最初阶段 。[br]而这13个胚胎在细胞分裂停止前达形成了16~24个细胞，比其他胚胎所含的细胞要多，这13个胚胎在抵达不同的研究平台之前24或48小时停止了细胞分裂 。而且研究也获得了死亡胚胎拥有者的同意 。[br]从死亡胚胎提取活的干细胞其实在英美两国早就在酝酿 。2004年，美国哥伦比亚大学医学中心的唐纳德博士就首次提议展开从“死亡”胚胎中提取干细胞的研究，因为这既可以获得干细胞，又可以避免伦理的争论 。正是基于这一思路，英国研究人员从死亡的胚胎中提取出干细胞，并将它们培育为活组织 。这就有可能为早老性痴呆症和帕金森症患者尽早提供可行的治疗 。[br]如果上述英美研究人员的新技术能得到确实论证和实际应用，在研究中不损害胚胎或只从死亡的胚胎中提取干细胞加以培养成活，这将是未来的研究方向 。因为这样的方法能绕开伦理雷区，减少争论，同时又能造福于患者 。[br]■细胞移植可能比干细胞移植更有效[br]10月20日，由我国卫生部心血管疾病再生医学重点实验室主办的“2006心血管疾病再生医学研讨会”上，北京阜外医院再生医学实验室的苏文君、张浩等人报告，从大鼠的软骨中提取间充质干细胞，经体外培养扩增后，植入发生心肌梗死的大鼠心脏中，可以显著改善心脏功能，具有很好的治疗作用 。[br]另一方面，新生胚胎干细胞在治疗眼盲方面也取得了初步效果 。美国密执安大学的阿纳德·斯瓦鲁普（Anand Swaroop）和英国伦敦大学学院的罗宾·阿里（Robin Ali）等人在小鼠胚胎孕育和出生后能正常产生光感受器的不同时期，从视网膜提取细胞，然后把这些细胞注入成年鼠的视网膜中治疗眼盲 。在出生后的最初几天的小鼠提取的细胞移植到成年鼠后能产生最多的新的光感受器，而且能与视网膜正确地连接 。这些细胞最终注定要成为光感受器，但是还没有完全发育成视杆细胞 。[br]随后研究人员在伦敦的孟菲兹眼科医院进行实验，把这些细胞移植进部分眼盲的成年鼠眼中，结果改善了这些盲鼠的视力，成年鼠的瞳孔对光有了反应 。不过，这项技术要从小鼠转移到人还存在很多困难 。但是，研究人员认为，这个难题可以从两方面来解决 。一是从人的成年干细胞培养适宜的视网膜细胞，二是从胚胎干细胞培养视网膜细胞 。[br]在以前有过这方面的许多研究，把视网膜组织移植进成人的视网膜 。但是，移植完整的视网膜并不能恰当地融入到受者的残存（破损）的视网膜中 。而移植干细胞也不能有效地产生新的光感受器或恢复视力 。所以，移植胎儿视网膜细胞可能是迄今所有这方面研究中最好的一种 。[br]这一研究结果同时也为其他医疗项目提供了有益的启示 。过去医学界曾认为干细胞移植才是最好的治疗方法，但是，这项研究证明新生成的细胞才可能是理想的移植细胞，因为它们已经长成某种类型，已经定性，而且又由于是新生成的，具有定向生长的能力，所以比干细胞移植更有效 。比如，把新生长成的脊髓神经元移植到脊髓损伤患者的脊柱中，可能比移植干细胞更直接和更有效 。[br]■探寻心血管病新病因[br]7月19日，美国《JAMA》杂志发表了一项针对女性的大规模前瞻试验，该研究评估了1992年~1995年之间入选妇女健康研究的27840例年龄大于45岁的美国妇女，这些妇女在入选时没有心血管疾病 。研究结果表明，偏头痛伴先兆妇女主要心血管疾病、心肌梗死、缺血性卒中、缺血性心血管疾病导致死亡，以及冠状动脉血运重建和心绞痛风险增加，而不伴有先兆的偏头痛妇女不伴有任何心血管事件增加 。[br]另一项新的研究显示，眼部小静脉和动脉的口径可能是中年人群罹患冠心病的指征 。研究共观察了超过3600名年龄在49岁以上的男性和女性患者视网膜血管的口径 。在长达9年的研究中，有78名女性和114名男性因冠心病死亡 。年龄在49~75岁的人群中，冠心病死亡率在静脉变宽的病例中将增加两倍；在女性中，如果动脉出现狭窄，那么也意味着冠心病死亡率会增加50% 。小血管的口径变化对冠心病的预测效果独立存在，并有较强的特异性 。也就是说，今后视网膜成像可能会成为一项无创评估冠心病风险的检查方法 。[br]在高血压的发病机理方面的研究也取得了一些进展 。11月我国在北京举行的第十七届长城心血管病论坛上，有学者报告称，血尿酸升高是心血管疾病的一个新的重要危险因素 。[br]另有研究表明，高血压家族史阳性者高血压患病率及血压水平均明显高于高血压家族史阴性者 。在患病率及血压水平上，父母均为高血压者＞父母一方为高血压者＞父母无高血压者 。高血压患者脂肪肝发病的独立危险因素是空腹血糖升高、肥胖、糖负荷后3小时胰岛素水平升高、高甘油三酯，随着这些危险因素的聚集，高血压患者脂肪肝的检出率也在增加 。[br]■我国建立大规模人胎肝基因表达谱[br]中国科学院院士、军事医学科学院副院长贺福初循着前辈的足迹，领导他的科研团队，借助于大规模DNA序列分析及生物信息学等新型科学技术，独立系统地建立了22周孕龄人胎肝基因表达谱，这也是迄今为止国际上规模最大的人胎肝基因表达谱 。[br]继续深入研究后，科研小组最终鉴定出一批与肝脏发育、肝癌发生、造血生成等相关的基因群，首次系统揭示了胎肝所具造血、肝脏代谢双重功能及其造血兴/衰、造血系统迁入/迁出的分子基础，为揭示人胎肝治疗重症肝炎、再生障碍性贫血等疾病的奥秘奠定基础；并发现注释了一批新基因（201个同源基因和669个全新基因），占当年全球发现或注释的人类所有蛋白质编码基因总数(1.2万左右)的7%以上 。在最新的人类基因组注释图中，仍有45条基因源于该项目的发现与命名，为人类基因组序列的注释、人类转录组的建立提供了重要的原始数据支持 。而且通过申请多项新基因功能专利，提供了一批具有我国自主知识产权的全新功能基因 。这些新基因可被广泛用于基因工程重组蛋白质药物的研制、基因治疗等生物技术领域，为提升我国在功能基因组领域的国际竞争力发挥了积极作用，在国际上产生了重要影响 。他们的研究成果荣获国家自然科学二等奖 。

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