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临床|菌群移植开辟医学“新航道”

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编者按
从之前被遗忘到如今科研界最火暴的领域之一 ， 肠道菌群研究最近几年常常作为《自然》《科学》和《细胞》等杂志的封面文章 。 从抑郁症、自闭症、阿尔茨海默氏症、精神分裂症到糖尿病、心血管疾病、肿瘤 ， 甚至长寿机制……肠道菌群研究的“触角”已经延伸至生命科学、临床医学等各个领域 。 但我们也要清醒意识到 ， 目前还没有任何一种方法能完全解析生物体 。 对肠道菌群的研究也不能一味“跟风” ， 还需要各领域的科学家们通力合作 。
■张婷 张发明
近年来 ， 随着利用菌群重建治疗菌群失调相关性疾病的临床证据不断增加 ， 菌群移植已经成为全球临床医学、微生物学和转化医学的研究热点 。 菌群移植可以分为整体菌群移植和选择性菌群移植（SMT） ， 前者即粪菌移植（FMT） ， 已于2013年被列入美国临床医学指南用于治疗复发性难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI） 。 不同于传统的手工FMT ， 洗涤菌群移植（WMT）是基于智能化粪菌分离系统（GenFMTer）及严格相关漂洗过程的FMT ， 是FMT发展过程中的新技术 。
从粪菌移植到洗涤菌群移植
2014年4月 ， “粪菌移植”从方法学上发展为WMT 。 WMT方法学共识已于2020年在《中国医学杂志》发表 ， 具体概念是指在高级别实验室条件下 ， 基于智能粪菌分离系统 ， 对健康供体的粪便进行菌群分离、漂洗、定量、储存 ， 并作相应的转运、选择合适的患者给入途径等过程 。
相比于传统的手工FMT ， WMT在不降低临床疗效的前提下 ， 还可显著降低临床不良反应事件的发生率 ， 提高治疗的安全性 ， 这是因为WMT的微滤系统结合多次离心洗涤的过程可去除未消化的食物残渣、真菌、寄生虫卵和部分促炎代谢产物 。
相关动物研究表明 ， 与经手工方法制备去除的上清液相比 ， 将离心洗涤后的上清液注射至小鼠腹腔 ， 可显著降低毒性反应的发生率 。 基于中国菌群移植平台提供的真实世界数据 ， 对比“洗涤”和“手工”制备过程 ， WMT后总不良反应事件发生率（包括发热、腹泻、腹痛、腹胀、恶心、呕吐等）在溃疡性结肠炎患者中从38.7%降低至 12.3%；在克罗恩病患者中从21.7%降低至4.26% 。 此外 ， WMT在解决伦理、美学因素导致的医患对FMT的排斥问题上也有重要作用 。
最重要的前提是安全性
菌群移植的安全性一直备受重视 。 今年10月 ， 《食物药理学与治疗学》杂志发表系统性综述从全球角度回顾了过去20年FMT的安全性数据 ， 明确菌群移植用于临床治疗产生的不良反应事件主要分成两类 ， 一类是微生态相关不良反应事件, 另一类是移植途径相关不良反应事件 。 该研究报道了FMT相关严重不良事件发生率为1.4% ， 0.99%为微生态相关不良反应事件 ， 并且严重不良事件均发生于肠黏膜屏障（MBI）受损患者 。
与此概念一致 ， 2019年 ， 美国食品药品监督管理局报道了两例源自供体的致病微生物（产超广谱b内酰胺酶大肠杆菌）所致的菌群移植相关严重不良事件 ， 即微生态相关不良反应事件 ， 其中出现了1例死亡病例 。
11月《临床传染病》杂志也报道了一起因FMT传播产志贺毒素大肠杆菌的微生态相关不良反应事件 。 通过对供体筛查、实验室制备流程等方面的严格质控减少微生态相关不良反应事件 。
在新型冠状病毒流行期间 ， 多名专家提出更加严格的供体筛查必要性 ， 在原有疾病史、血液及粪便样本的检测基础上新增新冠肺炎相关临床症状和流行病学史调查 ， 高危地区或国家辅以RT-PCR检测 ， 严格监控冻存样品安全 ， 避免新型冠状病毒感染者成为供体 。
鉴于此 ， 2019年 ， WMT南京共识会议对移植途径的选择做了详细推荐 ， 移植途径的选择主要取决于患者的基本情况和实际需求 。 经内镜肠道植管术因安全、高效、多用途等优势 ， 成为WMT常用的移植途径 ， 患者满意度高达95%以上 。
适应证逐步拓展
【临床|菌群移植开辟医学“新航道”】由于菌群失调导致的疾病发生、发展及合并状态 ， 统称菌群失调相关性疾病 。 除常规治疗指南制定的第三次复发性难辨梭状芽孢杆菌感染外 ， 菌群移植在治疗指南之外的多种疾病中均显示出了重要价值 。
截止到今年12月10日 ， 在美国临床试验注册网站进行注册的关于菌群移植的临床试验已经超过350项 ， 涉及治疗难辨梭状芽孢杆菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征、糖尿病、自闭症、肝性脑病、癫痫、肥胖症、营养与代谢异常、移植物抗宿主病、肿瘤并发症等疾病、疾病亚类或特定状态 ， 适应证从最初的复发性难辨梭状芽孢杆菌感染扩展到菌群失调相关性疾病 。
目前 ， 已注册的临床试验以FMT治疗难辨梭状芽孢杆菌感染和炎症性肠病为主 ， 但是FMT在肝胆疾病、脑肠轴疾病以及肿瘤免疫治疗中发挥的作用已经成为新的研究热点 。
仍须进一步探索
2019年WMT南京共识的发表推动了粪菌移植方法学的标准化 ， 有利于指导全球传统FMT向更加安全、可控的WMT发展 ， 从而使得更多的患者受益于这项新技术 。
但WMT安全性仍需更多研究加以验证 ， 以期建立规范的质控标准 。 菌群移植目前已被证明可用于治疗多种菌群失调相关性疾病 ， 为菌群和宿主之间的因果作用提供了重要证据 ， 同时其适应证范围还在进一步扩大 。
近年来 ， 国内外针对菌群移植相关的临床研究发展非常迅速 ， 但仍然存在一定局限性 ， 需要进一步丰富医生和研究者的知识结构 ， 菌群移植的应用范围才能有效拓展 ， 其重要价值才能更好、更快、更完整地体现 。
（作者单位：南京医科大学第二附属医院消化医学中心）
[责任编辑: 张梦凡 ]

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