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植物|我国科学家找到抗癌药物紫杉醇基因密码

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紫杉醇是一种天然抗癌药物 ， 长期以来 ， 紫杉醇来源于有“植物大熊猫”之称的红豆杉 ， 难以人工合成 。 紫杉醇究竟有何基因密码？阻碍人工合成的原因在哪里？近日 ， 采访人员从中国农科院获悉 ， 我国科学家通过对南方红豆杉进行全基因组测序 ， 首次组装成功了染色体级别的高质量参考基因组 ， 揭示了抗癌药物紫杉醇生物合成的遗传基础 ， 相关研究论文近日在线发表于预印平台bioRxiv 。
【植物|我国科学家找到抗癌药物紫杉醇基因密码】
植物|我国科学家找到抗癌药物紫杉醇基因密码
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该研究将加快紫杉醇异源合成底盘的设计和开发 ， 并有力推动我国紫杉醇生物合成与调控研究以及产业的进一步发展 。 中国农科院供图
来自于珍稀植物的抗癌药物
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物 ， 是世界上使用最广泛的明星抗癌药物 。 上世纪60年代 ， 美国化学家沃尔和瓦尼从一种红豆杉属的植物太平洋紫杉的树皮中 ， 分离出紫杉醇 。 经过二十多年的临床研究 ， 1992年首款紫杉醇注射液“Taxol”上市 。 至今 ， 紫杉醇是已知疗效最好的植物源抗肿瘤药物之一 ， 具有高效、低毒、广谱的特点 ， 对卵巢癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、脑癌和大肠癌等具有明显的治疗效果 。
医学实验结果显示 ， 目前想要获取紫杉醇类原料药 ， 主要依赖红豆杉植物类提取和化学半合成 。 科研工作者们采集人工培育的红豆杉枝叶 ， 利用溶剂萃取、固相萃取、超临界流体萃取、膜分离、色谱分离等分离提取方法 ， 提取与紫杉醇结构类似的前体 ， 如巴卡亭Ⅲ、10-去乙酰巴卡亭Ⅲ等 ， 再借助化学修饰的大规模生产方法 ， 得到医用紫杉醇原料药 。
中国农业科学院农业基因组研究所研究员闫建斌介绍 ， 现行的紫杉醇提取及半化学合成方法均严重依赖红豆杉资源 ， 而目前世界范围内还没有形成大规模的红豆杉原料林基地 。
据科学家推算 ， 肿瘤患者单个疗程就需消耗2 克以上的紫杉醇 。 这些微量的紫杉醇则需要从4-8棵生长超过50年的野生红豆杉树皮中提取 。 一方面是红豆杉与紫杉醇的稀缺 ， 另一方面是巨大的医疗需求 ， 这就导致红豆杉原料常年价格高昂 ， 供不应求 。
据介绍 ， 目前世界上 ， 尚无成规模的人工种植红豆杉项目 ， 而野生的红豆杉极其稀缺 ， 在我国 ， 红豆杉是国家一级珍惜濒危保护植物 ， 同时 ， 全世界有42个国家将红豆杉称为“国宝” 。
揭开紫杉醇合成的秘密
据闫建斌介绍 ， 在此次研究中 ， 科研人员利用第三代测序技术 ， 获得基因组的测序读段（reads） ， 高深度的测序饱和覆盖南方红豆杉基因组 ， 然后再从头拼接 ， 从而还原红豆杉各染色体的序列片段 。
之后 ， 科研工作者们结合辅助基因组组装Hi-C测序方法 ， 捕获全基因组范围内整染色体质DNA在空间位置上的关系 ， 确定序列片段在染色体上的方向和顺序 ， 最终确定基因组各染色体上ATCG四种碱基的排列顺序 。
研究通过对南方红豆杉单倍体胚乳组织进行全基因测序 ， 成功组装了染色体级别的高质量南方红豆杉参考基因 。
研究显示 ， 紫杉醇合成相关基因的基因组定位和协同表达调控 ， 绘制了多个相关基因家族的基因组位置图谱 ， 特别揭示了细胞色素P450家族的基因组分布和调控规律 。 研究首次发现了紫杉醇合成基因在红豆杉9号染色体上的聚集分布现象 ， 并在其中鉴定了首个紫杉醇生物合成基因簇 ， 由六个基因串联组成 ， 主要负责催化紫杉醇生物合成的前两步 。
未来可以人工合成吗？
获得一个物种的基因组序列 ， 对于该物种的研究具有重要意义 。
从紫杉醇被发现开始 ， 科学家们经过半个多世纪的研究 ， 完成了对其构效关系、药物剂型、药物来源、临床应用、作用机制等方面的研究工作 。 但是 ， “迄今为止 ， 红豆杉如何合成紫杉醇这一关键科学问题 ， 还没有被完全解析” ， 闫建斌介绍：“本次研究对红豆杉基因组的测序完成 ， 为解决该关键科学问题提供了重要基石 ， 也为下一步开发绿色环保、可持续生产的紫杉醇合成策略提供了思路” 。
除此之外 ， 本次研究对南方红豆杉的相关研究也做出了重要努力 。 南方红豆杉是一种较古老的裸子植物 。 其参考基因组的发布 ， 填充了裸子植物基因库的空缺 ， 为植物界的演化研究提供了一个重要案例 。 南方红豆杉基因组信息还将有助于高效开发该物种的分子标记 ， 这些分子标记将直接用于指导相关林木育种工作 ， 加速红豆杉属物种遗传改良工作 ， 实现全基因选育抗逆性好、生长迅速、紫杉醇含量高的优良红豆杉品种 。
长期以来 ， 国外在红豆杉和紫杉醇的研究开发进程中一直处于领先状态 。 中国科学家们对于红豆杉基因组的率先解析 ， 是该领域的重大突破 ， 不仅大大提高了我国相关领域的研究水平 ， 还有望促进我国紫杉醇生物合成与调控研究及进一步产业化 。
辟谣：红豆杉泡水有用吗？
由于红豆杉是提取紫杉醇的原料 ， 民间有“用红豆杉做的茶杯喝水、用红豆杉组织煮水或泡酒可以防癌”的传言 ， 这样做真的有效果吗？
答案是否定的 。 据相关专家介绍 ， 红豆杉木材中的紫杉醇含量极低 ， 而且在不同部位含量分布差异较大 。 用红豆杉做茶杯喝水 ， 不可能获得有效紫杉醇浓度 ， 更不可能起到抗癌作用 。 而且 ， 由于紫杉醇及红豆杉的其他代谢产物有生物毒性 ， 盲目采用红豆杉组织煮水和泡酒 ， 不仅无法防癌 ， 反而可能对身体有害 。
相关医学专家称 ， 紫杉醇的抗癌机制非常复杂 ， 主要通过与β-微管蛋白亚基结合 ， 抑制微管解聚 ， 阻断细胞分裂和诱导细胞凋亡 ， 从而控制癌细胞的发展 。 使用紫杉醇时 ， 若剂量不合适 ， 可能造成白细胞减少、过敏反应、心血管毒性等负面效果 。
新京报采访人员周怀宗实习生刘文婧
编辑 张树婧 校对 李世辉

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