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大约40亿年前 ， 地球上最伟大的演化正在悄无声息地进行着：一个大分子神奇地获得了自我复制的能力 ， 由此演化出地球上最早的生命 。 这个神奇的大分子究竟是什么？此前的研究提出了包括DNA、RNA在内的一系列猜想 。
而最近 ， 一项发表在《自然·通讯》的研究提出了全新的观点：答案可能不是DNA ， 也不是RNA ， 而是一类核酸类似物——XNA 。
生命从何而来
就像工厂一样 ， 我们的细胞内也存在着一条生产流水线 。 被称为脱氧核糖核酸（DNA）的分子 ， 通过转录将遗传信息传递给核糖核酸（RNA） ， 然后RNA通过翻译合成蛋白质 。 这套细胞内的流水线 ， 我们称之为“中心法则” 。
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中心法则示意图 。 （图片来源：BioNinja）
自1957年提出以来 ， 中心法则在科学家的努力下被不断完善 。 其中 ， 对中心法则最重要的一条修改 ， 源自逆转录酶的发现 。 1970年 ， 两个独立的研究团队几乎同时发现了RNA肿瘤病毒中存在一种酶（蛋白质） ， 这种酶能够以RNA作为模板 ， 合成DNA 。 这个发现令人震惊 ， 它不仅证明了RNA中的信息可以逆向流入DNA中 ， 也向我们提出了一个“鸡生蛋”的问题：DNA和RNA ， 谁首先出现 ， 谁才是生命的源头呢？
这个问题的答案似乎显而易见 。 如今地球上的生物在外形和生活环境上都迥然不同 ， 但它们却有一个共同之处——将DNA作为遗传物质 ， 一代代地生存、繁衍与演化 。 即使是已知的地球上的最早生命 ， 35亿年前的蓝藻也凭借着DNA中携带的信息 ， 进行光合作用 ， 为地球上氧气的聚集创造了条件 。 DNA是生命之源 ， 似乎毋庸置疑 。
但这一假说存在一个致命缺陷 。 那就是DNA除了携带遗传信息之外 ， 没有任何催化化学反应的功能 。 失去了蛋白质的辅助 ， DNA甚至无法进行复制 ， 代代相传更是不可能 。 而蛋白质和DNA两种大分子聚合物在地球早期同时出现的概率 ， 更是小得可怜 。
“RNA世界”假说
作为DNA和蛋白质之间传递信息的桥梁 ， RNA引起了科学家的注意 。 早在1962年 ， 美国生物学家亚历山大·里奇（Alexander Rich）就提出 ， RNA或许可以同时履行DNA和蛋白质的功能 ， 即携带遗传信息和催化化学反应 。 但在当时 ， 具有酶性质的RNA还尚未被发现 。 直到20年后 ， 科学家在四膜虫中发现了可以实现自剪接的RNA分子 ， 才证明了RNA可以催化化学反应 。 因此 ， RNA分子具备了作为生命起点的可能性 。 1986年 ， 分子生物学家沃尔特·吉尔伯特（Walter Gilbert）将这一假说正式命名为“RNA世界”假说 。
支持“RNA世界”假说的最有力的证据是核糖体的存在 。 核糖体是细胞中合成蛋白质的工厂 ， 在几乎所有细胞中广泛存在 。 核糖体中合成蛋白质的活性位点由RNA组成 ， 而蛋白质仅在RNA内核外起着结构支撑的作用 。 因此 ， 许多科学家都将核糖体视作RNA世界的遗迹 。 或许正如弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在1968年所预测的那样：“原始的核糖体可能完全由RNA组成 。 ”
此外 ， 也有其他研究为“RNA世界”假说提供佐证 。 例如 ， 要支持生命 ， 就需要RNA能够进行自我复制 。 今年3月 ， 发表在《科学》杂志上的一项研究 ， 向证明这一点迈出了重要一步 。 来自加拿大西蒙弗雷泽大学的研究团队通过实验室体外进化技术 ， 筛选出一种RNA聚合酶 。 它能以一条RNA为模板 ， 合成另一条RNA链 ， 从而实现以RNA为遗传物质的复制和转录 。 研究人员表示 ， “我们的这项发现表明 ， 在地球早期也可能存在相似的RNA酶 ， 能够执行如此复杂的功能 。 ”
然而 ， RNA酶也恰恰是“RNA世界”假说的缺陷之一 。 “如果有人接受了‘RNA世界’假说 ， 他们将陷入另一个两难境地 ， ”斯克利普斯研究所的生物学家拉迈克尔·罗伯逊（Michael Robertson）和杰拉尔德·乔伊斯（Gerald Joyce）指出 ， “如果没有演化的作用 ， 能够催化RNA聚合反应的RNA酶不可能出现；但如果一开始没有RNA酶的话 ， 也不存在生存优势 ， 演化也无从谈起 。 ”他们表示 ， 一种可能的解释是 ， 在地球早期RNA能够自发进行复制 ， 不需要酶的作用；另一种可能则是 ， 在RNA之前或许还存在其他遗传物质 ， “如果有研究者认为RNA不是最早的遗传物质 ， 他不仅需要证明地球早期条件可以支持另一种信息载体的存在 ， 还要证明这种信息载体可以在没有酶的条件下 ， 进行自主复制 。 ”
XNA世界
近日 ， 发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上的一篇研究 ， 向解决罗伯逊和乔伊斯提出的问题迈出了重要一步 。 来自日本名古屋大学的生物工程学家 ， 同时也是该研究的第一作者村山惠司（Keiji Murayama）表示 ， “在RNA世界前 ， 可能还存在一个异核酸（xeno nucleic acid ， XNA）世界 。 与RNA不同 ， XNA分子可能不需要酶催化就能够进行自主复制 。 ”
村山提到的XNA是一类核酸类似物的统称 。 一般来讲 ， 组成核酸的核苷酸包括了糖类、碱基和磷酸基团三部分 。 而DNA、RNA和XNA只在糖类组成上有所不同：DNA和RNA中的糖分子分别为脱氧核糖和核糖 ， 而由其他糖组成的核酸类似物则统称为XNA 。
关于XNA的最初设想 ， 是将其用于制造合成生命 。 但随着科学家在实验室中制造出越来越多的XNA ， 他们注意到一些XNA不仅结构上比RNA更加简单 ， 同时也能够进行复制 ， 并且还能与RNA进行配对 。 因此有人提出了一个大胆的设想：XNA有可能先于RNA出现 ， 是地球上最早的生命遗传物质 。
莱斯利·奥格尔（Leslie Orgel）是一位研究生命起源的英国化学家 ， 他曾表示：“我们很难理解组成RNA的单体——β-核苷酸 ， 在地球早期环境中是如何形成的 。 因此许多讨论都强调了寻找比RNA更简单的遗传信息载体的重要性 。 这里的‘简单’不是指结构上更简单 ， 而是指在地球早期环境中更容易合成 。 ”
这促使科学家开始寻找其他合成简单 ， 并且能够携带遗传信息的核酸类似物 。 此次最新研究的主角就是其中的一种 。 这种名为非环形L-苏氨醇核酸（L-aTNA）的XNA分子能够与自身以及DNA、RNA形成稳定的双螺旋结构 。 由于L-aTNA是非环状结构 ， 因此相较于含有环状结构的RNA来说更容易合成 。
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DNA、RNA与L-aTNA的结构示意图（图片来源：村山惠司）
正如罗伯逊和乔伊斯所指出的 ， 要证明L-aTNA有可能先于RNA出现 ， 需要证明它可以在没有酶的条件下进行自主复制 。 这意味着 ， 需要利用化学反应在两个L-aTNA单体分子之间形成磷酯键 ， 从而将两个分子连接起来 。 此前研究表明 ， 一种叫做N-氰基咪唑（N-cyanoimidazole ， CNIm）的缩合剂能够促使磷酸基团和邻近的羟基形成磷酯键 。 之前也有研究利用N-氰基咪唑成功地合成了不同的DNA分子结构 。 村山和同事认为 ， 考虑到L-aTNA与DNA在结构上的相似性 ， N-氰基咪唑应该也能够介导L-aTNA间磷酯键的形成 。
为了验证这个猜想 ， 研究人员将两条L-aTNA短链与一条序列互补的L-aTNA长链混合在一起 ， 并向其中加入了少量N-氰基咪唑 ， 以及催化反应进行的二价锰离子 ， 然后放置在4?C下进行反应 。 结果发现 ， 两条L-aTNA短链能够以长链为模板互相连接 ， 在4小时内 ， 连接效率达到了95% 。
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但DNA和RNA的复制 ， 并不只是两条短链的简单连接 ， 而是需要以长链为模板 ， 连续连接多条短链 。 最终 ， 利用碱基互补原理 ， 形成一条长链 。 为了探究L-aTNA是否能在无酶条件下实现这一点 ， 研究人员首先合成了2~5个核苷酸长度的序列随机的L-aTNA片段 ， 然后将这些片段与引物、模板链混合 ， 最终在2个小时内成功合成了16个核苷酸长度的L-aTNA ， 转换效率达到90% 。 村山表示：“据我们所知 ， 这是首次在无酶条件下 ， 让随机的非环状XNA片段之间形成磷酯键 ， 并按照模板进行延伸 。 ”
如果L-aTNA的确是比RNA更古老的遗传物质 ， 那么基于L-aTNA的原始生物 ， 是如何转变为以RNA为遗传物质的？最新研究表明 ， 这可能与混合核酸分子的形成有关 。 村山及其同事发现L-aTNA能够以DNA和RNA作为模板进行延伸 。 “我们的数据显示 ， L-aTNA可能先于RNA出现 。 因为在N-氰基咪唑存在时 ， L-aTNA可以将现存的两种核酸作为模板；反之 ， DNA也可以将L-aTNA作为模板进行延伸 ， ”研究报告进一步指出 ， “这表明L-aTNA与这两种核酸分子之间可以进行信息传递 。 ”由于此项研究中使用的L-aTNA是在实验室中合成得到的 ， 接下来研究团队准备进一步探究 ， L-aTNA是否能够在地球早期环境中合成 。
事实上 ， 关于地球上最早生命遗传物质的讨论 ， 远不止于DNA、RNA和L-aTNA ， 还有更多你或许从未听说过的XNA分子 ， 例如GNA、HNA、PNA 。 东京工业大学地球生命科学研究所的研究团队曾通过计算机模拟 ， 生成了近150万种核酸类似物 。 论文的第一作者 ， 地球生命研究所副教授吉姆·克利夫斯（Jim Cleaves）表示：“现代生物世界存在DNA和RNA两种核酸 ， 或许还存在20~30个能结合核酸的核酸类似物 。 我们想知道是否还存在更多的类似物 ， 但搜索出的数目之多 ， 远超我们的想象 。 ”
对于我们来说 ， 这些不同的核酸或许只是不同字母的排列组合 。 但事实上 ， 它们中蕴含着地球早期生命的关键信息 。 透过它们 ， 我们得以窥见一场最伟大的演化：约40亿年前的地球上 ， 小分子物质如何成为大分子物质 ， 而这些大分子又如何获得“智慧” ， 自我繁殖 ， 创造出地球上第一个生命 。
作者：洪艺瑞
编辑：顾军
责任编辑：姜澎
来源：环球科学
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