艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起、危害极大的传染病 。 HIV攻击并破坏人体免疫系统 , 患者常常因免疫能力低下而发生机会性感染或肿瘤 , 如不进行药物治疗 , 艾滋病患者的死亡率极高 。 HIV病毒作为一种RNA病毒 , 基因突变的频率非常高 , 不同的国家、地区流行的HIV病毒株也各不相同 。 因此 , 研制能应对高度变异、多种亚型HIV的艾滋病疫苗困难重重 。 为了应对HIV的高度变异 , 科学家们提出了“Mosaic”疫苗的概念 。
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图1 HIV病毒结构
“Mosaic”音译为马赛克, 原指用镶嵌方式拼接而成的细致装饰 , 通常使用瓷砖、玻璃、小石子、大理石等作为有色嵌片 , 用于墙面或地面的图案表现 。 而“Mosaic”疫苗则是用镶嵌的方式进行疫苗设计 。 不同HIV都有自己“独特”的基因序列 , 免疫系统根据这些基因序列就能识别不同的HIV 。 在科学家们看来 , 这些特征性序列就是艾滋病疫苗设计图中的小石子、玻璃或瓷砖 。 他们将这些基因序列精巧地拼接起来 , 构成了一个具备多种HIV特征的全新基因 , 这就是“Mosaic”基因 。 将“Mosaic”基因装载在腺病毒等载体上 , 就成了 “Mosaic”疫苗 。
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图2 将HIV病毒的基因片段嵌入腺病毒
首先 , 由于“Mosaic”疫苗中包含了多种HIV的基因片段 , 能够覆盖全球大多数的HIV毒株 , 其最大的优势就是能诱导机体产生针对多种HIV毒株的免疫反应 , 增强了机体识别不同HIV毒株的能力1 , 有利于应对HIV的高度变异 。
其次 , “Mosaic”HIV疫苗除了诱导机体产生体液免疫外 , 还能诱导细胞免疫 , 提高T细胞免疫反应的广度 , 激活细胞毒性T细胞(CTLs) , 有效识别HIV并抑制其复制2 。
2017年 , Dan H. Barouch等科学家研发的“Mosaic”艾滋病疫苗开始了I/IIa临床试验:用含有HIV“Mosaic”基因的腺病毒作为免疫原 , 随后用gp140包膜蛋白增强免疫 , 临床试验结果显示疫苗具有良好的安全性和耐受性 , 在恒河猴和人体均诱导了强大的体液和细胞免疫反应 。 目前疫苗正在进行ⅡB临床试验1 。
基于上述研究 , Kathryn E Stephenson等人采用了免疫时间更短、方法更简单的疫苗接种方案 , 来评估疫苗的安全性、免疫原性和耐受性是否发生改变 。 相较于Dan的12个月接种方案 ,6个月的接种方案诱导的免疫反应的强度未见降低3 。 这为疫苗研制成功后的快速普及提供了可能 。 目前 , 四价“Mosaic”疫苗也完成了I/IIa期临床研究 , 与三价疫苗相比 , 四价疫苗诱导的免疫反应强度和广度更具优势4 。
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图3 CTLs识别HIV病毒并抑制其复制
与其他类型疫苗的不同 , “Mosaic”疫苗融合了来自世界各地的HIV毒株的遗传物质 , 可以诱导更为广谱的免疫反应5 。 这一设计策略有可能消除HIV病毒高度变异对疫苗研发所造成的阻碍 , 为艾滋病疫苗的研发带来了新的希望 。
【艾滋病疫苗|“Mosaic”疫苗——艾滋病疫苗研究新希望】References:
1. Barouch DH, Tomaka FL, Wegmann F et al. Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2a clinical trial (APPROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13-19). The Lancet. 2018;392(10143):232-243
2. Zou C, Murakoshi H, Kuse N et al. Effective Suppression of HIV-1 Replication by Cytotoxic T Lymphocytes Specific for Pol Epitopes in Conserved Mosaic Vaccine Immunogens. J Virol. 2019;93(7)
3. Stephenson KE, Wegmann F, Tomaka F et al. Comparison of shortened mosaic HIV-1 vaccine schedules: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 trial (IPCAVD010/HPX1002) and a preclinical study in rhesus monkeys (NHP 17–22). The Lancet HIV. 2020;7(6):e410-e421
4. Safety and immunogenicity of two heterologous HIV vaccine regimens in healthy, HIV-uninfected adults (TRAVERSE): a randomised, parallel-group, placebo-controlled, double-blind, phase 1/2a study. The lancet HIV. 2020;7(10):e688-e698
5. Mega ER. 'Mosaic' HIV vaccine to be tested in thousands of people across the world. Nature (London). 2019;572(7768):165-166
(来源:中国疾控中心艾防中心)
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