新华社客户端上海2月11日电（采访人员龚雯）11日 ， 《多巴胺受体D1R和D2R信号复合物的结构和功能研究》以长文形式在国际期刊《细胞》杂志上在线发表 。 该研究成果为以D1R和D2R为药物靶点的选择性激动剂药物的设计和开发提供了重要的结构基础和理论依据 ， 也为合理设计更为有效、安全的抗神经精神类疾病药物提供了重要的前提 。
该研究由中国科学院上海药物研究所徐华强课题组领衔 ， 联合美国匹兹堡大学张诚课题组、浙江大学医学院与浙江省良渚实验室张岩课题组以及北卡罗来纳大学教堂山分校BryanL.Roth课题组等 ， 应用冷冻电镜技术予以解析分子结构 ， 揭示了多巴胺受体D1R和D2R配体选择性和在G蛋白选择性上的结构基础等 ， 并提供了理论依据 。
据悉 ， D1R和D2R是中枢神经系统中表达最为丰富的受体 ， 尤其是分布在基底神经节和前额叶皮层中 ， D1R和D2R介导的多巴胺能信号对于奖赏、认知、运动协调和神经内分泌功能等在内的高级脑部功能至关重要 ， 其发生异常与许多神经精神疾病密切相关 ， 包括阿尔兹海默症、帕金森氏症、精神分裂症、认知障碍、注意力缺陷多动症以及药物成瘾和滥用等 。
作为多巴胺受体家族的代表成员 ， D1R和D2R是治疗帕金森氏症以及精神分裂症的热门药物靶点 。
上海药物研究所研究员徐华强表示 ， 解析D1R和D2R的结构并且了解其与药物分子的结合特性对于设计更为安全有效的抗神经精神类疾病药物 ， 具有重要的科学意义和临床应用价值 。
然而 ， 目前国际上对于这两个重要受体的结构以及发挥药理活性的结构基础认识匮乏 ， 尤其是D1R ， 自D1R基因被发现及克隆近30年来 ， 受到表达量低、稳定性差等问题影响 ， 其受体结构仍处于未知状态 ， 成为制约基于结构的靶向D1R受体药物研发的重要科学瓶颈 。
论文共同第一作者庄友文说：“这次研究中 ， 我们克服了D1R和D2R重组表达不稳定、产量低等瓶颈 ， 通过下游G蛋白进一步稳定激活态下的受体结构 ， 获得稳定的受体与下游G蛋白复合物的样品 ， 并通过冷冻电镜技术成功解析了相关系列高分辨率结构 。 ”
通过本次研究 ， 科研人员在原子水平上揭示了D1R、D2R分别与激动剂药物分子的相互作用模式 ， 同时也揭示了D1R和D2R在不同配体结合上的选择性机制等 。
【药物|多巴胺受体D1R和D2R研究有新进展，助推帕金森氏症等疾病新药研发】“对于行业而言 ， 这一研究为推动靶向D1R以及整个多巴胺受体家族的新型抗神经精神类疾病药物研发奠定了重要的基础 。 ”徐华强说 ， 而对于患者来说 ， 可期待的就是未来治疗精神类疾病的新型药物种类增加并且毒副作用会更低 。
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