蛋白质结构|生命起源于水？答案可能没那么简单_科学|蛋白质合成|氨基酸|科普

原文作者：Michael Marshall
活生物都离不开水，但水能分解DNA和其他关键分子。那么，最早的细胞是如何解决这个水悖论的呢？
2021年2月18日， NASA的一架航天器将穿过火星大气，点燃反推进火箭，在火星表面着陆，释放名为“毅力号”的六轮巡视器。如果一切按计划进行，这项任务将在杰泽罗陨击坑（Jezero Crater）着陆，这是位于火星赤道附近的一个45公里宽的裂口，可能曾是一个液态水湖泊。
在地球上的人们为“毅力号”欢呼雀跃之时， John Sutherland将在一旁冷静观察。 Sutherland是英国MRC分子生物学实验室的一名生物化学家，也是游说NASA造访杰泽罗陨击坑的科学家之一，杰泽罗陨击坑符合他对生命起源的设想——无论是火星还是地球。

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生命可能起源于某次远古撞击后形成的陆地水体，比如加拿大曼尼古根湖一类的撞击坑。来源：Planet Observer/Universal Images Group/Getty
着陆点的选择也反映出想法上的转变：几个分子是如何通过一系列化学反应成为了最初的生物细胞？虽然很多科学家一直推测这些先驱细胞来自海洋，但最新研究显示，生命的关键分子和关键过程只可能出现在杰泽罗陨击坑这样的地方——由水流汇聚形成的一个相对较浅的水体。
之所以这么说，是因为多项研究表明，生命的基本化学物质需要来自太阳的紫外线辐射才能形成，而且含水的环境必须是高度浓缩的，有时候甚至要完全干燥。在实验室开展的实验中，通过小心加热简单的碳基化学物质，把它们暴露在紫外线辐射中，并间歇性地将它们烘干， Sutherland等科学家已经能生成DNA、蛋白质和细胞的其他关键组分。化学家还无法在模拟海水的环境下合成这么多不同的生物分子。
新出现的证据让许多研究人员抛弃了生命起源于海洋的假说，反而开始关注陆地环境，特别是那些干湿交替的区域。这种观点的转变并非没有异议，但支持陆地起源说的科学家认为，这种假说解决了一个长期存在的悖论：虽然水是生命形成的关键，但水也能破坏生命的核心成分。
华盛顿大学的行星科学家David Catling认为，地表上湖泊水潭的可能性很大， “过去15年里有大量研究都支持这个方向。 ”
原始汤
虽然对生命的定义没有统一标准，但大部分研究人员都认同生命的构成离不开多种成分，一种是携带信息的分子，如DNA、RNA等；此外还必须有一套复制这些分子指令的方法，但复制过程可以不完美，允许出现错误，播下演化改变的种子。再者，最早的生物体必然有办法实现自我喂养和维持，或许是利用了某些蛋白酶。最后，有些东西能将这些不同的部分组合起来，让它们独立于周围环境。
探索生命起源的实验研究始于上世纪50年代，当时的许多研究人员都认为生命起源于海洋，源自一团被称为原始汤（primordial soup）的碳基化学物质。
这种想法是苏联生物化学家Alexander Oparin和英国遗传学家J. B. S. Haldane在上世纪20年代分别提出的。两人都将年轻的地球比作一个巨大的化学工厂，许多碳基化学物质溶解于早期海水中。 Oparin推测之后形成了越来越复杂的颗粒，并最终形成了碳水化合物和蛋白质——他称之为“生命的基础” 。
1953年，芝加哥大学的青年研究员Stanley Miller描述了一个实验，这个实验被认为证实了这种假说[1] ，如今也已广为人知。他用一个玻璃烧瓶装水来模拟海洋，另一个烧瓶装有甲烷、氨、氢来模拟早期的大气。他将这些烧瓶用管子连接起来，并用电极模拟闪电。几天的加热和电击足以产生甘氨酸，这是最简单的氨基酸，也是蛋白质的一种必要成分。这个实验让许多研究人员相信生命起源于洋面附近。

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在上世纪50年代开展的实验中， Stanley Miller用简单的成分创造出了氨基酸。来源：Bettmann/Getty
但如今有许多科学家指出，这种假说存在一个根本性问题：构成生命的基础分子会在水中分解。因为无论是蛋白质还是DNA和RNA这类核酸，它们的连接都很脆弱。蛋白质由氨基酸链组成，核酸由核苷酸链组成。如果将这些链放入水中，水会攻击并最终破坏这些连接。在碳化学中， “水就是敌人，必须严格回避， ”已故生物化学家Robert Shapiro在他1986年的《起源》（Origins）一书中写道。这本书就批判了原始海洋论的假说[2] 。
这便是水的悖论。如今，细胞通过限制水在它们内部的自由移动来解决这个问题，美国明尼苏达大学的合成生物学家Kate Adamala说。出于这个原因，大众对细胞质（细胞内物质）的印象往往是错的。 “教科书上告诉我们，细胞质是一个什么都能装的袋子，一切都在游来游去， ”她说， “并不是这样，细胞内的所有物质都是井然有序地搭建在一团胶体中，而不是一个水袋中。 ”
许多研究人员认为，如果生物体能控制好水，那么其涵义是显而易见的。生命很可能是在陆地上形成的——在间歇性有水的地方。
陆地起源
支持这种观点的一些关键证据出现在2009年。已知组成RNA的核苷酸有四种，当时， Sutherland宣布他和他的团队成功制造出了其中两种[3] 。他们从磷酸盐和四种简单的碳基化学物质开始，包括氨基氰。整个过程中，这些化学物质都溶解在水里，但它们是高度浓缩的，关键步骤也需要紫外线辐射。这种反应无法发生在海洋深处——只能发生在暴露于阳光下的小水潭或溪流中，因为那里可以让化学物质高度浓缩，他说。
之后， Sutherland的团队证明，利用相同的起子化学物质，只要经过细微的差异化处理，也能产生蛋白质和脂质的前体[4] 。研究团队认为，如果含有氰化盐的水被太阳烘干，也可能发生这些化学反应，留下一层干的氰化物，这些物质可能又受到了地热活动的加热。过去一年里， Sutherland的团队已经利用阳光的能量和一些高度浓缩的同类化学物质生成了DNA的构成单元——这在之前被认为是不可能的[5] 。
美国NSF–NASA化学演化中心的生物化学家Moran Frenkel-Pinter和她的同事对这种方法进行了拓展。去年，他们的研究表明，氨基酸在完全干燥的情况下，会自发连接起来，形成类似蛋白质的链[6] 。相较于其他的氨基酸，这类反应更容易用现今蛋白质中发现的20种氨基酸来实现。这意味着间歇性干燥或能帮助解释为何生命在成千上万种可能性中，只使用了那几种氨基酸。 “我们发现是它们选择了今天的氨基酸。 ”Frenkel-Pinter说。
干湿循环
间歇性干燥还能帮助这些构成单元组装成更复杂、类似生命的结构。
彼时就职于加州大学戴维斯分校的David Deamer和Gail Barchfeld在1982年发表了这个方向上的一个经典实验[7] 。两人的目标是研究脂质（另一类长链分子）如何自组织成包裹细胞的膜。他们先制作了囊泡：两个脂质层包裹的核心有水的球泡。随后，研究人员让囊泡干燥，让脂质重新组织成一个多层结构——就像一摞煎饼。之前浮在水中的DNA链被捕获在脂质层的当中。当研究人员再次加入水时，囊泡再次形成了，这次里面还有DNA 。这是形成简单细胞的一个步骤。

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有一种生命起源场景假设生命源自能喷涌碱水的海底喷口，类似于大西洋里“失落之城”（Lost City）的构造。来源：D. Kelley and M. Elend/University of Washington
“这种干湿循环无处不在， ”如今就职于加州大学圣克鲁兹分校的Deamer说， “就和雨水从湿润的岩石上蒸发一样简单。 ”但是当它们应用到脂质一类的生物化学物质上时，他说，就会发生神奇的事。
在2008年的一项研究中， Deamer和他的团队将核苷酸和脂质与水混合，再让它们经历干湿循环。当脂质形成层状物时，核苷酸连接成了类似RNA的链——如果没有额外帮助，这种反应在水中是无法完成的[8] 。
其他研究指向了另一个元素：光。光可能也是生命起源的一个关键部分。这是麻省总医院的合成生物学家Jack Szostak的团队得出的一个结论，该团队研究的是“原细胞”（protocell），这种简易版细胞只含有少量化学物质，但可以自己生长、竞争、复制。如果这些原细胞暴露在与陆地相似的条件下，就会表现出与生命更相似的行为。 Adamala参与的一项研究发现，原细胞能利用来自光的能量，以简单的繁殖形式分裂[9] 。无独有偶，目前也就职于MRC分子生物学实验室的Claudia Bonfio和她的同事在2017年证明了紫外线辐射能促进铁硫簇的合成[10] ，而这对许多蛋白质都至关重要，包括电子传递链中的蛋白质，电子传递链能通过驱使能量储存分子ATP的合成，帮助为所有活细胞供能。铁硫簇遇到水就会断开，但Bonfio的团队发现，如果这些铁硫簇被3-12个氨基酸长的简单多肽包裹，它们就会更加稳定。
要有水，但不要太多
这类研究让生命起源于光照充足的浅水表面的理论更有说服力。不过，具体需要多少水以及水在生命起源的哪一步发挥了作用仍是争论不休的话题。
和Deamer一样， Frenkel-Pinter也认为干湿循环十分关键。她说，干燥的环境为形成蛋白质和RNA等链状分子创造了条件。
但是，单单形成RNA和其他分子并不构成生命。还需要形成一个能自维持的动态系统。 Frenkel-Pinter认为水的破坏力可能在这方面起到了作用。当猎物演化得越跑越快，或是分泌毒素来抵抗捕食者时，最初的生物分子可能通过演化，抵挡住了水的化学攻击，甚至还很好地利用了水的反应性。

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在新西兰罗托鲁瓦附近“地狱之门”温泉地区开展的研究中，研究人员让来自热液池的样本经历干湿循环，这会促发化学反应，形成类似RNA的分子。来源：Westend61/Getty
Frenkel-Pinter团队之前的研究[6]证明了干燥能让氨基酸自发地连接起来。今年，该团队的后续研究发现他们的原蛋白能与RNA相互作用，使两者在水中更加稳定[11] 。实际上，水相当于一种选择压力：只有能在水中活下来的分子结合物才能继续发展，因为其他的都被摧毁了。
这里的观点是，每次出现湿循环，较弱的分子或是那些无法与他者结合来保护自己的分子，就会被摧毁。 Bonfio和她的团队在今年的一项研究中证明了这一点[12] ，他们尝试将简单的脂肪酸转换成类似现代细胞膜中发现的复杂脂质。研究团队制作了脂质混合物，并发现简单的脂质会被水摧毁，而更大更复杂的脂质会集聚起来。 “到了一定时候，这些脂质会多到可以形成膜。 ”她说。换言之，可能存在一个黄金水量：不会多到生物分子被太快摧毁，也不会少到没有任何改变发生。
温热的小水潭
那么，这些过程都发生在哪里呢？关于这个问题，领域内存在代沟。许多资深研究员都有一个深信的理论，而年轻研究员愿意相信这个问题还没有定论。
开阔大洋的理论是不成立的， Frenkel-Pinter说，因为化学物质没有办法浓缩。 “那确实是个问题。 ”Bonfio表示同意。
自上世纪80年代以来一直受到推崇的另一个海洋起源说是地质学家Michael Russell提出的，他之前是美国加州喷气推进实验室的独立研究员。 Russell认为生命起源于海底热液喷口，那里有从底下地质构造中渗出的热碱水。热水遇到岩石后会产生化学能量，这种能量首先会驱动简单的代谢循环，之后便开始形成并利用RNA一类的化学物质。
Russell不赞同Sutherland的实验方法。他说：“他在做的都是些令人眼花缭乱的化学实验。 ”对Russell来说，这些都是不相关的。因为现代微生物是用完全不同的化学过程来生成RNA一类的物质。他认为肯定是这些过程先出现，而不是这些物质先出现。 “生命会挑选非常特别的分子。但你不能从现成的分子中挑选，你必须从头生成那些分子，那才是生命的过程。 ”
Sutherland反驳道， RNA、蛋白质等等形成后，演化就会开始，原微生物就能找到新的方式来生成这些分子并让它们自我维持。
与此同时，许多研究人员也表达了对Russell的热液喷口说的质疑，指出其缺少实验依据。
相比之下，模拟地表情况的化学实验已经合成出核酸、蛋白质和脂质的构成单元。 “深海热液喷口假说并不包括这些合成。简单说是因为这个实验还没有做，而且可能做不出来。 ”Catling说。
Frenkel-Pinter也不同意喷口假说，因为她研究的分子在这些条件下活不了多久。 “这些原肽的形成条件与热液喷口的相容性不高。 ”他说。
5月，地球化学家、德国杜塞尔多夫大学的博士后Martina Preiner和同事提出了一个可能的解决办法。她认为在热液喷口下方的岩石里，热量和化学反应会让水分子结合或分解，从而形成干燥的空间[13] 。 “岩石和水的相互作用能在一定程度上减少水分。 ”她说。更多的海水会间歇性地渗入，形成“类似干湿循环的过程” 。这应会让深海岩石更适合关键分子的形成， Preiner说，但她也指出这只是一种假设。 “当然，你还是要做相应的实验来证明这会产生特定反应。 ”
不过，现阶段尚无证据。同时，生命起源于陆地上较小水体的理论也得到了越来越多的实验支持。
Sutherland更倾向于陨石撞击坑，这个坑受到太阳和撞击残余能量的加热，多条水流从斜坡面流下，最终在坑底汇合。这可能是个复杂的3D环境，有矿物表面作为催化剂，碳基化学物质可能经历了水解和太阳烘干的循环。 “你可以相对自信地说，这必须发生在地表，而不是在海洋中或地壳下10公里的地方。 ”Sutherland说， “然后我们还需要磷酸盐、铁。铁-镍陨石很容易提供这些物质。 ”撞击理论还有一大优势：陨石撞击震动了大气，产生了氰化物， Sutherland说。
Deamer则主张另一种假说：火山温泉。在今年的一项研究中，他和同事Bruce Damer提出，脂质可能在温泉中形成原细胞[14] ，这和他早前实验的结果一致。温泉边缘发生的干湿循环可能促进了RNA等核酸的形成和复制。
Deamer在现代火山温泉开展了多项实验来验证他的想法。 2018年，他的团队证明了囊泡能在温泉中形成[15] ，甚至还能包裹核酸——但它们无法在海水中形成。 2019年的一项后续研究发现，当得到的囊泡干燥后，核苷酸会连接成类似RNA的链[16] 。

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NASA“毅力号”火星车将在火星的杰泽罗陨击坑中搜寻生命迹象。来源：ESA/FU-Berlin
缩小生命起源地的范围需要充分地理解前生命化学（prebiotic chemistry）：这么多的反应如何一起发挥作用，反应发生的条件范围是什么。美国印第安纳州的初创公司Allchemy总裁、化学家Sara Szymku?率领一支团队尝试了这项艰巨的任务。该团队在9月发表了一项综合性研究，利用一种计算机算法探索了巨大的已知前生命反应网络是如何产生今天生命中用到的各种生物分子的[17] 。
这个网络的冗余性很高，即使多个反应被抑制，关键的生物化合物还是能形成。出于这个原因， Szymku?认为现在排除生命起源的任何场景都为时过早。那需要系统性地检验一系列不同的环境，来看看在这些环境下会发生哪些反应。
地球之外
如果Sutherland的这类实验确实能指明生命是如何在地球上出现的，它们也有助于探索生命在宇宙其他地方的起源。
火星的关注度最高，因为有清晰的证据表明，火星表面曾有液态水。 NASA“毅力号”火星车的着陆点是杰泽罗陨击坑，这么选择的一部分原因那里曾是一个湖泊，可能发生过Sutherland研究的化学过程。 2018年，在Catling牵头的向NASA的汇报中， Sutherland帮助撰写了文稿，概括了前生命化学的研究结果，并对“毅力号”的探索位置给出了建议。 “我们向他们介绍了前生命化学，并指出杰泽罗陨击坑是这种化学最有可能发生的位置，而他们最后也确实选择了这里。 ”Sutherland说。
“毅力号”抵达火星还要两个月左右。几年之后，才能通过尚未命名的未来任务，把在火星采集到的样本带回地球。因此，火星上现在是否有生命或几十亿年前是否有过生命的答案，还要很久才能揭开。但即使没有，它也能揭示前生命化学的痕迹。
Catling说，最好的情况是“毅力号”在火星沉积层中发现复杂的碳基分子，比如脂质或蛋白质，或是它们降解后的残留物。他还希望能看到干湿循环的证据，比如湖泊多次干涸又重新注满所形成的碳酸盐层。他推测“火星上的生命没怎么演化” ，因为我们还没有看到这方面的任何明显证据，比如清晰的化石或富含碳的黑色页岩。 “我们找的东西很简单，只要能显示前生命特征就行，并不需要是真正的细胞。 ”
一种可能的情况是，火星只迈出了形成生命的最初几个化学步骤，但没有一直发展下去。如果这样的话，我们找到的可能不是生命的化石，而是生命前化石。
参考文献：
1. Miller, S. L. Science 117, 528–529 (1953).
2. Shapiro, R. Origins: A Skeptic’s Guide to the Creation of Life on Earth (Summit, 1986).
3. Powner, M. W., Gerland, B.Sutherland, J. D. Nature 459, 239–242 (2009).
4. Patel, B. H., Percivalle, C., Ritson, D. J., Duffy, C. D.Sutherland, J. D. Nature Chem. 7, 301–307 (2015).
5. Xu, J. et al. Nature 582, 60–66 (2020).
6. Frenkel-Pinter, M. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 16338–16346 (2019).
7. Deamer, D. W.Barchfeld, G. L. J. Mol. Evol. 18, 203–206 (1982).
8. Rajamani, S. et al. Orig. Life Evol. Biosph. 38, 57–74 (2008).
9. Zhu, T. F., Adamala, K., Zhang, N.Szostak, J. W. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 9828–9832 (2012).
10. Bonfio, C. et al. Nature Chem. 9, 1229–1234 (2017).
11. Frenkel-Pinter, M. et al. Nature Commun. 11, 3137 (2020).
12. Bonfio, C., Russell, D. A., Green, N. J., Mariani, A.Sutherland, J. D. Chem. Sci. 11, 10688–10697 (2020).
13. do Nascimento Vieira, A., Kleinermanns, K., Martin, W. F.Preiner, M. FEBS Lett. 594, 2717–2733 (2020).
14. Damer, B.Deamer, D. Astrobiology 20, 429–452 (2020).
15. Milshteyn, D., Damer, B. Havig, J.Deamer, D. Life 8, 11 (2018).
16. Deamer, D., Damer, B.Kompanichenko, V. Astrobiology 19, 1523–1537 (2019).
17. Wo?os, A. et al. Science 369, eaaw1955 (2020).
原文以How the first life on Earth survived its biggest threat — water标题发表在 2020年12月9日的《自然》的新闻特写版块上
? nature
doi: 10.1038/d41586-020-03461-4
原文链接：How the first life on Earth survived its biggest threat — water
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来源：Nature自然科研

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