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补体活化与妊娠高血压综合征发病的关系

作者：上官毕文 黄醒华 王 维[br]补体作为免疫系统的重要组成部分与人类疾病有着密切联系，特别是活化过[br]程中产生的几种生物学活性片段，如：补体C3a、 C5a、C5b-9 在炎症反应的生理[br]、病理学方面起着重要作用［1］ 。目前，已有学者将活化的补体列为可造成血管[br]内皮损伤的细胞毒性因子之一［2，3］ 。现将补体活化与妊娠高血压综合征（妊高[br]征）间的关系，综述如下 。[br]一、补体活化及其生物学意义[br]补体是存在于人类和脊椎动物体液中的一组具有酶原活性的糖蛋白 。人体内补[br]体系统活化有两条途径，即经典途径和旁路途径 。经典途径由C1q 与免疫复合物结[br]合而触发，依序为C4、C2、C3、C5～9的活化 。此活化过程可受C1抑制物、 C3b灭[br]活因子等调控蛋白的控制，使反应不会过于激烈和无限制的进行 。旁路途径由聚合[br]IgG、IgA及IgE类抗体及高分子多糖如细菌脂多糖、酵母多糖等激活，与经典途径[br]不同之处， 在于直接激活C3，然后完成 C5～9的连锁反应 。两条途径均可将C3裂[br]解为C3a和 C3b，并形成两种不同的C5转化酶，裂解C5为C5a 和C5b，C5b与C6、C7[br]、C8、C9结合，形成C5b-9，即末端补体复合物（terminal complement complex，[br]TCC） 。TCC以两种形式存在于体内，一是结合在细胞膜上，称为膜攻击复合物（m[br]embrane attack complex，MAC），一是游离在血浆中与S-蛋白结合，形成 SC5b-[br]9 。[br]补体活化的产物C3a 及 C5a 也称为过敏毒素和趋化因子,它们可激活巨噬细胞[br]、嗜中性粒细胞，并释放血管活性物质如：组织胺、蛋白水解酶、过氧化酶、氧自[br]由基、前列腺素、白细胞介素等［4，5］，使毛细血管扩张，通透性增加，平滑肌[br]收缩，造成血管局部的炎性反应 。SC5b-9可以刺激巨噬细胞和血小板合成血栓素[br]A2，亦可引起白细胞介素-1、白细胞介素-6的生成和释放［6，7］ ，MAC可在细胞[br]上形成穿膜孔，影响细胞的通透性和渗透压，导致细胞裂解 。当不足以裂解细胞时[br]，还可诱导产生一些炎性因子，如前列腺素、白三烯和氧自由基等 。[br]二、补体活化与妊高征的关系[br]正常情况下，TCC及C3a、C5a 在体内含量极少甚至不存在，当补体活化异常时[br]，会出现TCC在组织中的沉积，C3a、C5a、SC5b-9在血液中浓度的增高 。目前已知[br]，有20多种疾病与这些活化产物有关，包括肾性疾病、风湿性疾病、自身免疫病等[br] 。[br]近年来的研究表明，妊高征与补体活化也有十分密切的关系 。Haeger等［8，[br]9］发现，在先兆子痫及先兆子痫合并溶血、肝酶升高、低血小板计数（HELLP）综[br]合征患者中，分娩时血浆 C3a、C5a、SC5b-9的浓度显著高于对照组，分娩后1～7[br]d逐渐降至正常 。他们还对7例先兆子痫患者妊娠期间分不同孕周测定上述3项指标[br]，未见明显异常 。认为补体活化产物不能作为预测先兆子痫的指标 。Petrucco 等[br]［10］对11例先兆子痫患者进行肾活组织检查，发现肾小球及入球、出球小动脉内[br]有过量的补体、IgG、IgM沉积，认为免疫机理在妊高征患者的肾损害中发挥作用 。[br]Tedesco等［11］用免疫组化技术对13例足月正常孕妇和15例中、重度妊高征患者[br]的胎盘进行TCC的观察，发现TCC集中存在于基板的蜕膜、绒毛膜和绒毛的基质及血[br]管壁内皮下，且妊高征患者胎盘内检出的 TCC含量明显高于对照组 。尹利荣等［1[br]2］研究表明，重度妊高征患者的子宫胎盘床、胎盘血管壁IgG、IgA、IgM和C1q的[br]阳性表达率明显高于对照组，其胎盘免疫复合物和补体沉积处多可见血管内膜增厚[br]、管腔狭窄、纤维素样坏死和急性动脉粥样化病变 。郑英茹等［13］研究发现，妊[br]高征患者外周血和胎盘后血中补体 C1q含量下降，B因子和C1抑制物水平升高，外[br]周血循环内皮细胞的数量明显增高，认为补体活化的两种途径及补体调节蛋白都参[br]与了妊高征的发生和发展过程，且补体活化与血管内皮细胞损伤有关 。上官毕文等[br]［14］对妊高征患者及具有潜在妊高征危险因素的患者进行血浆SC5b-9的测定,发[br]现其含量和异常率均明显高于对照组,且比纤维结合蛋白更敏感、更能较早地出现[br]在血浆中，认为SC5b-9的存在可能与血管内皮细胞损伤有密切关系 。以上这些研究[br]均表明，妊高征时机体确实存在着过度的补体活化，这也许就是妊高征发病的机理[br]之一 。[br]三、妊高征中补体活化产物的作用机制[br]研究表明,妊高征患者肝、肾、胎盘的血管壁及滋养层的基底膜有过量的免疫[br]复合物沉积［10，12，15］，正常状态下，免疫复合物在体内的形成是一种生理性[br]的防御机能，形成的复合物易被吞噬细胞清除 。但在某种特定条件下，如妊娠时，[br]机体免疫功能失调，导致诸如滋养层膜抗原、胎儿红细胞抗原等进入母体循环，产[br]生抗体；或者因某些自身成分的变异，产生诸如抗心磷脂抗体、抗血管内皮抗体等[br]自身抗体，这些抗原抗体形成中等大小、可溶性的复合物，不易被机体清除，并可[br]沉积于血管壁，激活补体，攻击血管内皮细胞，引发血管壁纤维素样坏死和炎症反[br]应 。此外免疫复合物还可使血小板聚集和破坏，激活凝血过程，形成血栓和出血 。[br]补体活化产物C3a、C5a、 SC5b-9均能引起嗜中性粒细胞聚集，后者可于局部吞噬[br]免疫复合物，并在吞噬过程中释放蛋白水解酶，在破坏免疫复合物的同时也损伤血[br]管基底膜及其邻近组织 。[br]Gregory［16］研究表明，在各类细胞的细胞膜上存在着完整的 S-蛋白受体，[br]如：血小板、嗜中性粒细胞、上皮细胞等， SC5b-9是通过这些受体结合到细胞膜[br]上，从而导致细胞的溶解 。Blanchard等［17］研究了C5b-9复合物在体外是如何导[br]致细胞内膜功能的抑制及细胞死亡，提出37℃时，补体致敏细胞外膜,此时连在膜[br]上的C5b-8显露出结合C9的多聚位点,增加C9后,形成C5b-9复合物,导致内膜功能迅[br]速抑制，造成细胞死亡 。[br]补体活化产物除本身可致组织、细胞的损伤外，还有激活嗜中性粒细胞、巨噬[br]细胞、血小板的功能，可引起一些生物学活性物质及炎性因子的释放，如前列腺素[br]、氧自由基、蛋白水解酶、过氧化酶等 。Haeger 等［6，18］发现，在先兆子痫患[br]者分娩时，血浆C3a、 C5a、SC5b-9水平升高的同时,伴随白细胞介素-6 和肿瘤坏[br]死因子的升高以及嗜中性粒细胞、巨噬细胞的活动增加，这些物质的增高均可导致[br]血管内皮细胞受损,从而引起妊高征的一系列病理变化 。[br]参考文献[br]1，Manuer P, Lars E. Complement in human diseases: looking towards the[br]21st century. Immunol Today, 1995, 16: 58-61.[br]2，林其德. 妊高征病因学研究的进展. 中华妇产科杂志,1997,32:3-5.[br]3，张斌, 庄依亮. 细胞毒性因子与妊高征. 中华妇产科杂志, 1997, 32: 49-51.[br]4，Hugli TE. Structure and function of the anaphylatoxins. Springer Sem[br]in Immunopathol, 1984, 7: 193-219.[br]5，Scholz W, Mcclurg MR, Cardenas GJ, et al. C5a-mediated release of in[br]terleukin-6 by human monocytes. Clin Immunol Immunopathol, 1990, 57: 29[br]7-307.[br]6，Haeger M, Unander M, Andersson B, et al. Increased release of tumor[br]necrosis factor-alpha and interleukin-6 in women with the syndrome of h[br]emolysis, elevated liver enzymes and low platelet count. Obstet Gynecol[br], 1996, 75: 695-702.[br]7，Hansch G, Seitz M, Betz M. Effect of the late complement components[br]C5b-9 on human monocytes: release of prostanoids, oxygen radicals and o[br]f a factor inducing cell proliferation. Int Arch Allergy Appl Immunol,[br]1987, 82: 317-320.[br]8，Haeger M, Unander M, Bengtsson M. Enhanced anaphylatoxin and termina[br]l C5b-9 complement complex formation in patients with the syndrome of h[br]emolysis, elevated liver enzymes and low platelet count. Obstet Gynecol[br], 1990, 76: 698-702.[br]9，Haeger M, Unander M, Bengtsson M. Complement activation in relation[br]to development of preeclampsia. Obstet Gynecol, 1991, 78:46-49.[br]10，Petrucco O, Thomson N, Lawrence J, et al. Immunofluo rescent studie[br]s in renal biopsies in preeclampsia. Br Med J, 1974, 1: 473- 476.[br]11，Tedesco O, Radillo G, Candussi A, et al. Immunohistochem ical detec[br]tion of terminal complement complex and S protein in normal and pre-ecl[br]amptic placentae. Clin Exp Immunol, 1990, 80: 236- 240.[br]12，尹利荣,韩吉,马鸿达,等.妊高征患者子宫、胎盘血管病变及其与妊娠结局的关[br]系. 中华妇产科杂志，1998，33：459-461.[br]13，郑英茹，陈竹钦，颜建华,等.妊高征患者血中补体活化与内皮细胞损伤关系的[br]研究.中华妇产科杂志，1996，31：152-155.[br]14，上官毕文,黄醒华,张春红,等.妊高征患者血浆中末端补体复合物的测定及其意[br]义. 中华妇产科杂志,1999,34: 409-411.[br]15，陈汉平,黄引萍,马庭元. 妊高征胎盘的免疫病理性损伤及类型. 中华妇产科杂[br]志,1996, 31: 540-542.[br]16，Gregory B.The complement SC5b-9 complex mediates cell adhesion thro[br]ugh a vitronectin receptor. J Immunol, 1990, 145:209-214.[br]17，Blanchard KP, Dankert JR. C9-Mediated killing of bacterial cells by[br]transferred C5b-8 complexes: transferred C5b-9 complexes are nonbacter[br]icidal. Inf Immunol, 1994,62: 4101- 4106.[br]18，Haeger M, Unander M, Norder-Hansson B,et al. Complement, neutrophil[br]and macrophage activation in women with severe preeclampsia and the sy[br]ndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count. Obs[br]tet Gynecol, 1992, 79: 19-26.

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