乙肝NA药物，解读其抑制机理，ASC42对PBC临床研究获受理
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核苷（酸）类似物（NAs） ， 比如最早开发的拉米夫定 ， 以及此后继续被广泛使用的恩替卡韦 ， 在抑制部分HBV患者的逆转录方向均显示出良好抗病毒作用 ， 但耐药性依旧是NA尚未解决的问题 。
乙肝NA药物 ， 解读其抑制机理 ， ASC42对PBC临床研究获受理
乙肝病毒是慢性肝病的病原体 ， 不仅会增加LC发生风险 ， 并且还会增加HCC发生风险 。 全球在乙肝研究领域方向 ， 还需要开发更高效和安全性的方法 ， 而且还需要开发出更方便和准确地检测HBV基因组复制的方法 。
开发乙肝新机制药物固然很重要 ， 但开发一种简易高效 ， 用于检测HBV感染或基因组复制的方法 ， 不但有助于开发抗HBV药物 ， 而且还有助于深入研究HBV复制机制 。 自美国科学家巴鲁克布隆伯格发现乙肝病毒之后 ， 基于这一重要基础研究发现 ， 广大临床研究也对HBV病毒进行深入探索 。
乙肝病毒的粒子 ， 包含着一个不完整的双链DNA基因组 ， 随后在其生命周期中 ， 在细胞核中转化成为共价闭合环状DNA（cccDNA） 。 由于前基因组pgRNA是从cccDNA转录的 ， 所以 ， 细胞核中的cccDNA基因组非常稳定地存在 ， 作为病毒复制模板来建立慢性HBV感染 。 这是在对乙肝病毒这种DNA病毒进行大量的深入研究之后 ， 得到的主要科学观点 ， 第一 ， cccDNA它非常稳定 ， 第二 ， cccDNA它在细胞核里面 。
此外 ， 乙肝病毒的复制机制也很复杂 ， 在一段时间 ， 其复杂复制机制也在一定程度阻碍了全球乙肝研究 ， 而且科学界还缺乏在体外和体内检测HBV基因组复制的方法 。 伴随着口服核苷或核苷（酸）类似物（NA）的开发上市 ， NA也改变了全球对慢性乙肝的认识和药物治疗格局 ， 并且NA依然沿用至今 ， 成为HBV药物领域主力 。
NAs作用机理 ， 它们主要是通过靶向乙肝病毒聚合酶（Pol） ， 来抑制乙肝病毒复制的 。 Pol催化前基因组RNA中间体的逆转录步骤 ， 形成成熟、部分双链、松弛的HBV环状DNA基因组 。 正如此前小番健康科普的 ， 乙肝病毒还有一个由其病毒基因组的核形式、我们称它为共价闭合环状DNA（cccDNA）在内在稳定性特点 ， 现有的NA药物都不可能实现完全根除HBV；
NA药物需要长期使用 ， 才可以起到强效抑制HBV复制 ， 而长期使用NA也会导致抗病毒耐药性发生 ， 所以 ， NA药物开发一直在朝着选择高耐药屏障高特点方向进行研发 ， 这也是建立在以往如拉米夫定、阿德福韦酯等低耐药屏障抵抗特征的长期研究 ， 发现了NA药物的主要风险 。
导致对抗病毒药物耐药性源于乙肝病毒遗传变异 ， 这种变异是在逆转录过程中 ， 由于低保真HBV Pol固有地产生 ， 导致受感染宿主内同时存在不同 ， 但密切相关的病毒变体 ， 一般定义为准种和随后的选择病毒突变体 ， 这些病毒变异体对抗现在抗病毒药物时 ， 具有其复制优势特点 。 也有越来越多的临床科研人员认可这样一种观点 ， 即宿主免疫反应在诱导清除慢性病毒感染背景下也是相关的 ， 以此可作为开发乙肝新药的一个方向 。
小番健康结语：歌礼制药子公司甘莱制药公司正在开发的ASC42 ， 在原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的中国临床试验申请获得受理 。 值得一提的是 ， ASC42是一种FXR激动剂 ， 它已经先后在我国申请用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性乙肝（CHB）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）三种不同适应症的临床试验 ， 可见其适应症较为广泛 。
【|乙肝NA药物，解读其抑制机理，ASC42对PBC临床研究获受理】从该公司药物管线更新看 ， ASC42在NASH方向正处于1期 ， 在CHB方向刚启动2期（ASC42+干扰素+核苷类似物） ， 最近ASC42对PBC的临床研究申请获得受理 。
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