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科学实验其实也很简单 ， 牢记四个字：耐心细致！在繁多的在研乙肝药物中 ， 有一些主要是针对乙肝病毒转录这个方向进行开发的 。 我们来了解一下 ， 针对HBV转录 ， 药物开发者是如何思考的 。
瞄向乙肝转录步骤 ， 4种激动剂中 ， FXR激动剂已有进入临床开发阶段
以肝X受体激动剂为例 ， 目前科学家发现 ， 肝X受体（LXR）属于脂质与胆固醇代谢的关键调节剂 ， 至少发现2种亚型分别是LXRα和LXRβ ， 它们都和类视黄醇X 受体 (RXR) 相互作用 。 两种LXR激动剂分别是T0901317和GW3965 ， 已有科学家证明其可以有效抑制HepaRG和原代肝细胞中HBVRNA的基因表达与转录 ， 但暂未关注到对cccDNA水平的显著调降作用 。
这两种LXR激动剂 ， 能够降低胆固醇7α 羟化酶 1 (CYP7A1) mRNA水平 ， 沉默CYP7A1会抑制原代肝细胞中的HBV复制 ， 这说明CYP7A1是和LXR途径相关的宿主依赖性因子 。 除LXR激动剂已被科学家测试其抗病毒活性外 ， 我们对FXR激动剂也许会更加熟悉 。 比如 ， 在研乙肝新药之中的法国生物技术公司（Enyo Pharma）研发的Vonafexor（EYP001）和我国歌礼制药的ASC42 ， 都属于这一药物靶点 。
FXR激动剂 ， 全名是Farnesoid X受体激动剂 。 FXRα ， 是一种由其天然配体胆汁酸激活的核受体 ， 和PPAR或是RXRα相互作用形成异二聚体 。 二聚体和位于增强子 II 和 S 启动子的特定DNA反应元件 5'-AGGTCANTGACCT-3' 结合 ， 从而反式激活参与肝脏脂质和胆汁酸代谢的几个基因 。 值得我们关注的是 ， 胆汁酸会激活FXR-RXR 异源二聚体 ， 该异源二聚体可转录 Src 同源区 2 域含磷酸酶-1 (SHP-1) 。
SHP-1 可以
结果表明 ， 研究药物EYP001在健康受试者中表现出良好耐受性 ， 可以降低HepaRG细胞中的HBVDNA与乙肝表面抗原（HBsAg）水平 。 EYP001还在与恩替卡韦联合使用中 ， 表现出对HBVDNA额外作用 。 关于其最新的2期16周初步数据 ， 可以查看往期介绍 ， 已发表在2021年欧洲肝脏线上数字大会 。
除FXR激动剂外 ， 我们再了解一下RXR激动剂 。 RXR激动剂全名为类视黄醇X受体激动剂 ， 它和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）或法尼醇X受体 (FXR) 相关 ， 在以往该靶点研究药物中 ， RXRα表达的瞬时或稳定沉默机制增强了HBV复制 。RXR特异性激动剂抑制HepG2NTCP（IC50 值：1–5 μM）、HepaRG（≈5 μM）和原代树鼩肝细胞（≈5 μM）中 pgRNA 和其他病毒RNA的转录 。
【横断山脉|瞄向乙肝转录步骤，4种激动剂中，FXR激动剂已有进入临床开发阶段】最后 ， 我们介绍的是RAR激动剂 ， 全名是视黄酸受体激动剂 。 这种激动剂主要是基于HBV cccDNA的有效转录 ， 在很大程度上需要依赖于以序列依赖方式和启动子或增强子区域中的响应元件结合的NR 。 一旦配体和受体结合 ， 这部分启动子的转录就会受到抑制 。 因此 ， 科学家观察到一些小分子的RAR激动剂 ， 也可以发挥转录抑制作用！
小番健康结语：以上提到的4种LXR激动剂、FXR激动剂、RXR激动剂和RAR激动剂 ， 它们有一个共同特点都是针对HBV转录这一步骤 。 其中 ， 人们对FXR激动剂会相对熟悉 ， 因为已有产生研究药物在做第1期或第2期临床试验 。 细心的读者还会发现 ， 这类药物靶点开发前景还比较广 ， 并不局限于HBV ， 还发现它们之中对胆固醇具有调节作用 ， 显示未来可作为非酒精性脂肪性肝炎研究领域进展 。
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