EGFR突变肺癌一线治疗新思路，创新口服双靶药显独特优势

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非小细胞肺癌中有50%的患者存在EGFR基因突变，针对EGFR的靶向药物不断更新迭代，耐药问题却始终存在。如何改善耐药问题呢？一个办法是将EGFR靶向药和抗血管生成靶向药物联合使用。
靶向药物的分类
肿瘤治疗已经进入精准医疗时代，而精准治疗的前提是分子诊断。
针对非小细胞肺癌，已经有多种靶向药物疗法：
· 直接针对肿瘤的驱动基因突变，如EGFR基因突变的靶向药物吉非替尼，厄洛替尼和奥希替尼。
· 肿瘤血管生成环节的关键因子是血管内皮生长因子受体（VEGFR），它影响肿瘤微环境，与肿瘤的复发转移密切相关。经过多年努力，科学家已经研制出多种针对VEGFR的药物，包括贝伐单抗、阿帕替尼和仑伐替尼等等。
目前，科学家正致力于探讨多种治疗方法的组合，研究数据表明，通过同时阻断VEGFR和EGFR的两个靶点，可能会是未来非小细胞肺癌的治疗新选择。
近期发布在《胸部肿瘤学杂志》杂志的一篇研究，报道了联合两种靶向治疗策略的国内首个三期临床试验：将抗血管生成靶向药物阿帕替尼与EGFR第一代靶向药物吉非替尼联合，可以有效延长患者的无进展生存期。
强强联合，无进展生存时间延长了3.5个月
ACTIVE研究是一项在国内30家医院开展的多中心、双盲、安慰剂对照三期临床试验，旨在探讨阿帕替尼联合吉非替尼用于晚期（IIIB或IV期）非鳞非小细胞肺癌的一线治疗的疗效和安全性，其对照组为安慰剂联合吉非替尼。入组患者皆携带EGFR基因突变，且之前没有经过系统治疗。
患者分为两组，试验组和对照组的用药情况如下：
· 试验组：共计157人，每天口服吉非替尼250毫克，阿帕替尼500毫克；
· 对照组：共计156人，每天口服吉非替尼250毫克，同步使用安慰剂对照。
阿帕替尼联合吉非替尼治疗组的中位无进展生存期为13.7个月，对照组的中位无进展时间为10.2个月，阿帕替尼的加入将中位无进展生存期延长了3.5个月，疾病进展或死亡风险下降29%（HR为0.71）。（图1）
【EGFR突变肺癌一线治疗新思路，创新口服双靶药显独特优势】

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图1.阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗肺癌无进展生存期
亚组分析结果进一步表明，多数患者均能从阿帕替尼+吉非替尼策略中获益，受益人群广泛（图2）。

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图2 亚组分析
抗血管生成药能增加分子靶向治疗的缓解深度
阿帕替尼联合吉非替尼治疗组的客观缓解率和疾病控制率分别为77.1%和84.7% ，这与安慰剂联合吉非替尼的数值大致相当（图3）。

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图3.阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR阳性肺癌疗效数据
这是否表明阿帕替尼的联用并没有增加吉非替尼对肿瘤的短期缓解效果呢？事实并非如此。经过更细致的分析发现，阿帕替尼增加了吉非替尼对肿瘤的缓解深度，接受联合治疗达到缓解者，肿瘤缩小较对照组更为明显（图4）。

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图4 .阿帕替尼联合吉非替尼组（A）与对照组（B）的肿瘤缓解深度瀑布图
联合疗法整体安全可耐受
安全性也是评估联合治疗可行性的重要方面。研究表明，两组患者的生活质量（QoL）并无很大差异。联合治疗整体安全，最常见的3级及以上治疗相关不良事件为高血压（46.5%）和蛋白尿（17.8%），而对照组则为ALT升高（10.4%）和AST升高（3.2%）。
展望
该试验结果表明，阿帕替尼能“增效”吉非替尼，使患者的无进展生存期获益时间显著延长，且肿瘤缓解更为彻底。这一联合治疗方案整体安全可耐受，并且两种都是口服用药，患者用药的依从性也比较容易掌握，总体而言这一方案可行性高。
随着肿瘤药物的不断研发，针对不同机制协同作用的探讨也越来越多，这有助于不同药物联合治疗策略逐渐走入临床。抗肿瘤血管生成联合驱动基因靶向治疗，或能为临床肿瘤患者的精准治疗带来新的手段，我们期待其早日获批用于临床。

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