核受体调控胶质瘤PD-L1新机制
责编 | 翊竑
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核受体（Nuclear receptor）家族是国际公认的药物靶标 。 核受体功能异常与癌症、代谢性疾病等多种疾病的发生发展直接相关 。 据统计 ， 在现有临床药物中 ， 核受体靶向药物占全球医药市场的10-15% 。 在抗肿瘤领域 ， 核受体靶向药物在癌症的治疗中取得巨大成功 ， 如雌激素受体靶向药物他莫昔芬、雄激素受体靶向药物恩杂鲁胺等 。 因此 ， 针对核受体发掘肿瘤新靶点将为抗肿瘤创新药物研发提供新的源头 ， 对研发具有自主知识产权创新药物具有积极意义 。
胶质瘤是颅内高发肿瘤 ， 高级别胶质瘤恶性程度高、易复发且预后不良 ， 胶质母细胞瘤（GBM）五年平均生存期低于5% 。 近年来 ， 免疫治疗在恶性胶质瘤上做了非常积极的探索 ， 如免疫检查点抑制 ， CAR-T细胞治疗和肿瘤新抗原疫苗等 ， 但胶质瘤特殊的免疫抑制微环境带来很大的挑战 。 因此 ， 探究胶质瘤的免疫微环境调控机制对改善其免疫治疗疗效至关重要 。
已有报导显示GBM组织表达PD-L1 ， 为胶质瘤免疫检查点PD-1/PD-L1治疗提供了理论基础【1】 。 针对PD-1/PD-L1靶点的一系列临床研究也显示单抗治疗对复发GBM的临床获益有限 ， 但仍是有希望的方向【2】 。 研究PD-L1在肿瘤细胞中的调控机制对提高PD-1/PD-L1的治疗效果和改善耐药具有重要意义 。 然而 ， 胶质瘤细胞表面PD-L1的水平如何受到调节 ， 其表达如何进一步影响肿瘤控制和预测治疗反应 ， 目前尚不清楚 。
近期 ， 南方医科大学深圳医院临床医学创新中心吴丁兰团队在The Journal for Immunotherapy of Cancer上发表题为 Orphan nuclear receptor TLX promotes immunosuppression via its transcriptional activation of PD-L1 in glioma 的研究论文 。 该研究首次揭示了孤儿核受体TLX在胶质瘤免疫微环境调控中的重要功能 ， 阐明了TLX转录激活PD-L1的分子机制 ， 提出了TLX拮抗剂联合PD-1抗体抑制胶质瘤的新策略 ， 为恶性胶质瘤联合免疫治疗提供了新方向 。
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核受体TLX参与脑肿瘤发生发展 ， 主要与神经干细胞的自我更新相关 ， 但之前的研究均为小鼠转基因模型上的探讨【3】 。 此研究从临床胶质瘤出发 ， 研究了TLX与胶质瘤免疫微环境和PD-L1的表达关系 ， 证明了TLX高表达与胶质瘤免疫抑制微环境、IDH分子分型和不良预后有关 。 脑胶质瘤的免疫微环境由肿瘤细胞、免疫细胞（包括巨噬细胞、小胶质细胞、 髓系来源抑制性细胞MDSC、调节性T细胞Treg、NK细胞）及其分泌的各类因子等组成 。 相比于其他实体肿瘤 ， 脑胶质瘤具有独特的免疫微环境【4】 。 在胶质瘤组织中 ， 小胶质细胞和肿瘤相关巨噬细胞（统称为GAM）是胶质瘤微环境中数量最多的免疫细胞 ， 约占肿瘤实体的一半 。 有意思的是 ， 有研究发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表面除了表达PD-L1（与肿瘤细胞共同形成对T细胞的免疫抑制） ， 同时还表达PD-1 ， 且阻断巨噬细胞上的PD-1能显著增强TAM的吞噬功能 ， 减缓肿瘤的生长【5】 。 该研究通过全景免疫荧光染色的方法 ， 发现TLX主要在肿瘤细胞（而非免疫细胞）上表达 ， 并证实了PD-L1在肿瘤细胞和TAM上阳性染色 ， 同时证明了PD-1不仅会在出现在TILs上也会出现在CD163+TAM上 ， 表明胶质瘤细胞上的PD-L1能与TAMs与TILs上的PD-1结合介导免疫抑制 。
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进一步研究发现 ， 将TLX敲除的鼠胶质瘤细胞皮下或颅内种植至免疫功能完善的小鼠体内 ， 肿瘤生长减慢 ， 肿瘤中浸润的CD4+ T、CD8+ T细胞增加 ， 而PD-1+T和CD206+ M2 TAMs浸润细胞减少 ， 表明抑制TLX能通过恢复胶质瘤免疫微环境抗肿瘤活性进而抑制体内肿瘤生长 。 同时 ， 新近发现的TLX抑制剂ATRAL可以显著抑制胶质瘤生长 。 该研究还明确了TLX调控PD-L1转录活性的分子机制 。
综上 ， 这项研究发现TLX能通过转录激活PD-L1的表达介导胶质瘤的免疫抑制微环境从而促进肿瘤的恶性进展 ， 肿瘤细胞上升高的PD-L1能与TAMs和TILs上的PD-1结合介导免疫抑制 ， 联合靶向核受体TLX有利于改善胶质瘤的免疫治疗效果 。
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该项研究的第一作者和通讯作者均来自南方医科大学深圳医院 ， 研究生周嘉懿、病理科裴小娟教授 ， 博士后杨英桂为共同第一作者 ， 通讯作者为临床医学创新中心吴丁兰副研究员、李欣研究员、神经外科毛捷教授 。 该项研究是基础研究、病理科和神经外科团队紧密合作成果 ， 对恶性胶质瘤新药物开发具有重要意义 。
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