GEM指南 | 病毒性肝炎癌症患者的免疫治疗
PD-1/L1、CTLA-4免疫检查点抑制剂已经成为众多实体瘤的标准治疗方案 ， 但其临床试验中往往排除了一些特殊人群 ， 如艾滋病病毒感染者、慢性病毒性肝炎患者、器官移植受者、结核病患者等 。 临床中 ， 此类特殊人群罹患癌症后能否接受免疫检查点抑制剂治疗 ， 目前尚缺乏充分的循证医学证据 。
2021年3月 ， 西班牙黑色素瘤小组（GEM）与病毒学和免疫学专家发布了一份挑战特殊人群癌症免疫治疗的指南 。 该指南并不仅限于黑色素瘤 。 本文介绍病毒性肝炎患者的癌症免疫治疗管理策略 。
【GEM指南 | 病毒性肝炎癌症患者的免疫治疗】
本文插图
发病率和生理学在全球范围内 ， 估计分别有2.57亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者和7100万慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者 。 尽管两种病毒具有相同的传播途径并可以产生慢性感染 ， 但HCV和HBV的病理生理学之间存在多种差异 。
首先 ， HBV（而非HCV）可整合到人类DNA中 。 因此 ， 当免疫抑制的人被感染时 ， 即使在感染明显消退的情况下（HBsAg阴性且抗-HBc阳性） ， HBV也可以重新激活 。
其次 ， 病毒感染的临床发展和动力学明显不同 。 与HCV相比 ， HBV感染的免疫反应动力学要复杂得多 。 HCV感染后 ， 一些患者会出现慢性病毒血症 ， 而其他患者则在接触后的最初6个月内已完全清除感染 。 大多数不能清除病毒的HCV感染者在20多年后缓慢进展为严重肝病 。 相比之下 ， HBV感染在其整个过程中以更加多样化且不可预测的方式发展 。 在慢性HBV感染中 ， 不同阶段的病毒复制、免疫应答和肝功能水平不同 。
最后 ， 这两种病毒之间的第三个重要区别是 ， HCV感染可以使用高效的口服直接抗病毒药（DAA）达到治愈 ， 但目前还没有针对HBV的治愈性疗法 。
慢性肝炎患者可以使用免疫检查点抑制剂进行治疗 ， 因为在晚期肝病患者中 ， 由于肝功能受损可能会引起并发症 ， 也可能由于慢性感染的再激活而导致并发症 。 一些研究抗PD-1对肝细胞癌（HCC）患者疗效的临床试验中 ， 评估了抗PD-1 / PD-L1抗体在肝硬化患者中治疗的可行性 。 例如 ， 纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗的I/II期试验中 ， 大多数代偿性肝硬化HCC患者没有发生预期外的药物相关不良事件 。 失代偿性肝硬化的患者很少接受免疫治疗 ， 但是现有数据表明该疗法的耐受性也很好 。 总体来看 ， 单克隆抗体即使在中度肝功能不全的情况下也被认为是安全的 ， 因为肝代谢并非此类药物的关键清除途径 。
关于病毒再激活的风险 ， 最近的研究表明 ， 当患者接受抗PD-1抗体治疗时 ， HBV的病毒再激活率很高 。 一项研究纳入了114例接受抗PD-1抗体治疗的HBsAg阳性患者 ， 其再激活率为17%；当患者同时接受抗病毒治疗时 ， 病毒的再激活率降至1.2% 。 其他研究也显示 ， 在病毒达到抑制水平（HBeAg阴性）的患者中 ， 检查点抑制剂的耐受良好 ， 没有不良事件 ， 而且由于大多数患者的HBsAg水平下降 ， 研究人员甚至认为免疫疗法也具有一定的抗病毒活性 。
最近的文献发现 ， 在抗PD-1抗体治疗同时用抗病毒药物是安全的 ， 阻止了病毒的再激活 。 针对免疫抑制患者的一般指南也建议对隐匿性HBV感染（HBsAg阴性 ， 抗-HBc阳性 ， 可检测到HBV DNA的患者）等再激活风险较低的患者进行抗病毒预防 ， 并应定期监测ALT、HBsAg和HBV DNA水平 。 用于HBV的最常见抗病毒药物是核苷或核苷酸类似物（NUCs） ， 例如恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯等 。
此外 ， 另一个需要考虑的因素是在癌症免疫治疗过程中发生的免疫相关不良事件 。 用大剂量皮质类固醇治疗的患者有中度的HBV再次激活风险 ， 尤其是对于治疗时间超过4周或皮质类固醇与抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）药物联合治疗的患者 。
在HCV感染的情况下 ， 抗PD-1 / PD-L1和抗CTLA-4抗体也是安全的 ， 没有病毒再激活 ， 而且在某些情况下 ， 病毒复制减少 。 一项抗CTLA-4抗体tremelimumab治疗HCC患者（n=20）的研究显示 ， 有75%的受试者HCV RNA下降 。 另一项抗PD-1抗体纳武利尤单抗治疗HCC（n=60）的研究也同样提示HCV RNA水平降低 ， 尽管没有达到持续的病毒学抑制水平 。
此外 ， HCV感染者应根据肝纤维化或肝硬化的程度以及潜在的药物相互作用 ， 结合肝病发展为HCC的风险来确定选择什么样的DAA治疗 。
管理和检测在开始免疫治疗之前 ， 应对所有患者进行肝炎病毒感染筛查（证据级别III ， 推荐级别B） 。
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