患儿「高热不退、头孢耐药」，这种感染怎么选抗菌药？

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近期，国家药品监督管理局药品审评中心在官网开通了“儿童用药专栏” 。

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【患儿「高热不退、头孢耐药」，这种感染怎么选抗菌药？】

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国家药品监督管理局药品审评中心官网截图国家药监局也对儿童用药更加重视，近期发布数条关于儿童相关药品说明书修订的公告。

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国家药监局官网截图详情请扫码
儿童用药无小事！今日，界小药通过一个细菌感染的病例，来说说儿科合理用药那些事儿。
病例回顾入院
2岁患儿，因“反复腹痛、发热伴呕吐9天”入院。手术
入院后急行剖腹探查松解+升结肠周围脓肿切开清创+升结肠憩室加强缝合术、升结肠周围肿块切除活检+阑尾切除术。突发
术中取脓液，检出大肠埃希菌，药敏实验显示对测试药物全敏感；但患儿仍出现高热，使用哌拉西林/他唑巴坦后，再次发热，经验性予以亚胺培南/西司他丁抗感染。处理
随后，腹腔引流液检出了阴沟肠杆菌药，药敏结果如图1 ，临床医生咨询临床药师，是否需要更换抗菌药物。

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图1 患儿药敏结果阴沟肠杆菌感染与耐药▎什么是阴沟肠杆菌？阴沟肠杆菌，属于肠杆菌科肠杆菌属，为革兰氏阴性粗短杆菌，有周身鞭毛、无芽孢，兼性厌氧，营养要求不高，在普通培养基上能够形成大而湿润的黏液状菌落。在血琼脂平板上不溶血，在肠道选择性培养基上可发酵乳糖形成红色菌落。致病机制：内毒素是阴沟肠杆菌的致病因子。 ▎为什么会出现抗生素耐药？阴沟肠杆菌对抗生素的耐药性主要机制如下：①钝化酶或灭活酶的产生；②质粒和整合子等可移动基因元件参与的耐药；③喹诺酮类抗生素耐药（qnr）基因介导的耐药；④外膜通透性下降；⑤主动外排泵增强；⑥生物被膜的形成等。其中，灭活酶是最主要的耐药机制，产生的灭活酶主要有超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）及头孢菌素酶（AmpC酶），少数的阴沟肠杆菌可产碳青霉烯酶。

ESBLs 是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，不水解碳青霉素烯类、头霉素类抗菌药物，但能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制（酶抑制剂主要指的是克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦。药敏试验对这种酶进行常规检测）。

AmpC酶是由染色体介导，可以水解青霉素类、头孢菌素族（包括三代头孢菌素，但一般不包括四代头孢菌素）、头霉素类和单环β-内酰胺类，碳青霉烯类抗菌药物对其稳定。

一般而言， ESBL抑制剂对AmpC酶无效，尤其是克拉维酸。 AmpC酶发生率低于ESBLs ，在国内的重视程度没有对ESBLs 那样高，在药敏试验单上也不做常规检测，但我们可以通过观察头霉素类是否耐药，四代头孢菌素是否敏感来判断其是否存在。
.这种感染，你考虑用什么药治疗？产ESBLS和AmpC酶阴沟肠杆菌的治疗方案一般如下表所示：
▎产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗方案
表1 产ESBLs肠杆菌科细菌所致感染的病原治疗方案

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▎产AmpC酶肠杆菌科细菌感染的治疗方案
表2 产AmpC酶肠杆菌科细菌所致感染的病原治疗方案

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该病例检出的阴沟肠杆菌药敏结果显示头孢替坦、三代头孢菌素耐药，而酶抑制剂复合制剂、四代头孢菌素敏感。因此，推测该菌同时产生了ESBLS和AmpC酶。能够同时耐这两种灭活酶的抗菌药物有碳青霉烯类、替加环素、多粘菌素、阿米卡星。 ▎你考虑怎么用药？头孢吡肟虽然敏感，但是在没有治疗药物监测（TDM监测）的情况下，治疗产ESBLs肠杆菌会有失败风险，不推荐使用。阿米卡星虽然敏感，但其不适宜儿童、老年患者，以及肺部感染患者，多为次选方案中的联合用药之一。因此，结合药物有效性、安全性、经济性，具有最佳性价比的药物是碳青霉烯类药物，如亚胺培南/西司他丁、美罗培南。目前已经使用亚胺培南/西司他丁，继续用药即可。使用亚胺培南/西司他丁两天后，患儿体温逐渐恢复正常（详见图2）。