伊马替尼上市20周年：激酶药物现状和未来方向( 二 )

如何破除耐药？
在过去的20年里，在了解获得性耐药性的机制和制定策略以延长患者的治疗受益时间方面取得了相当大的进展。
一个主要的方法是开发新一代药物，不仅具有增强选择性和减少副作用，而且能够处理由“看门人”和其他位点突变引起的靶标耐药。这种方法导致了在多种疾病环境中针对同一靶点的不同药物的连续批准。一个重要的例子，是一种EGFR抑制剂，用于治疗由EGFR激酶结构域“看门人”位点T790M突变引起的吉非替尼（gefitinib）和埃洛替尼（erlotinib）的靶向耐药性。
最初，第二代抑制剂afatinib（阿法替尼）和dacomitinib（达克替尼）的设计目的是增强效力，并试图克服第一代抑制剂的耐药限制。尽管这些化合物已被批准用于临床，但它们的一个关键缺点是对野生型EGFR活性增加，这加剧了常见的副作用，如皮疹和腹泻。由于这些副作用限制了大多数患者的剂量，因此不可能在临床环境中使用这些化合物的浓度来有效处理T790M突变。这一挑战促使几家公司采取创新策略，开发专门针对EGFR-T790M突变体的第三代抑制剂，同时保持对初始激活突变的活性，并对野生型EGFR保持足够的选择性，以解决afatinib（阿法替尼）和dacomitinib（达克替尼）的局限性。于是，第一个第三代EGFR抑制剂osimertinib（奥希替尼）被开发和批准。
与化疗相比，奥希替尼不仅改善了EGFR-T790M人群的PFS ，而且与第一代抑制剂吉非替尼和厄洛替尼相比，在EGFR突变的一线治疗中也改善了PFS 。因此，奥希替尼已成为治疗的标准，目前被用作EGFR突变NSCLC的一线治疗，使所有患者都能受益于生存期的改善，无论他们是否携带EGFRT790M突变。然而，尽管奥希替尼有效，癌细胞仍然发现获得性耐药性的其他途径来逃脱奥希替尼的抑制，包括EGFRC797S突变，这阻止了奥希替尼与EGFR共价结合，或通过MET的扩增绕过EGFR产生耐药机制。因此，需要针对新的突变进行药物设计和筛选出下一代的抑制剂。

本文插图

另外，也可以通过开发新的突变或者绕过途径通路中的靶点来开发新的药物。如果能很清楚的知道耐药性质，利用已有的药物进行联用也是一个比较好的选择。
激酶药物发现的未来
激酶药物现在的适应症已经扩展到平滑肌松弛和免疫抑制、炎症和自身免疫性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病以及其他由激活蛋白激酶突变引起的疾病。尽管人类基因组编码的500种蛋白激酶中只有50种被用于癌症的治疗，但Pasi A. J?nne教授仍然认为在未来20年，肿瘤将继续主导激酶药物的发现领域。而且他和团队还预测，未来抗癌药物开发中靶向的新激酶的数量只会小幅增加。原因是近年来，驱动特定癌症的激酶的新突变还没有被发现。
肿瘤基质微环境和免疫生物学在癌细胞保护中的作用将是一个重点研究领域。主要关注于确定和开发可以靶向类似于TAM (TYRO3, TYRO3和MER)和 CSF1R的激酶小分子抑制剂。这些激酶在免疫信号传递中起关键作用，它们可能补充或取代生物药物的免疫肿瘤学方法。
蛋白质激酶抑制剂抗体相关开发也是一个热门领域。靶向RTK或其激活配体的抗体已获批准多年，例如用于HER2阳性乳腺癌患者的抗HER2抗体曲妥珠单抗(herceptin)和用于实体肿瘤治疗的抗VEGF抗体贝伐单抗(Avastin) 。那么下一代抗体方法将导致更多药物获得批准，其中将包括双特异性抗体，可以阻断不止一个激酶。 Amivantamab (JNJ-61186372)是一种由强生开发的MET/EGFR双抗，在临床开发中已经显示出令人鼓舞的数据。国内也有很多公司也开发了相似的产品。去年年底，强生已经向FDA以及EMA提交了上市申请，并于今年5月21日获批上市。抗体药物偶联(ADC)是另一个令人兴奋的未来治疗平台，特定的抗体与细胞毒素相连接。随着抗HER2 ADC的批准，临床概念的证明已经实现，例如用于乳腺癌的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和Enhertu（DS8201），是曲妥珠单抗分别连接emtansine (一种细胞毒微管抑制剂)和deruxtecan (一种拓扑异构酶1抑制剂) 。
结束语
相信广大的研究者们也对激酶的前景和应用抱有很大的期待，也相信开发新型激酶抑制剂的潜力是巨大的，继续成为未来20年的主要增长领域。然而，随着精准医疗时代的来临，如何克服使用激酶抑制剂保证临床效益的同时带来的经济和毒性障碍，以及如何识别有最大的潜力受益于激酶抑制剂的使用的患者仍然是一个重要的考量。

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