TACA靶向治疗进展：CAR-T和双抗
— 前言 —
肿瘤相关糖类抗原（Tumor-associated carbone antigens ， TACAs）是一类极具吸引力的抗肿瘤免疫治疗抗原 ， 在肿瘤细胞过度表达 。 其中两种重要的TACA：神经节苷脂（GD2）和糖蛋白粘蛋白1（MUC1）是目前肿瘤免疫治疗研究的热点 。
目前 ， 全球已获批三款GD2抗体药物 ， 2015年3月 ， Unituxin (dinutuximab)获得FDA批准用于高危神经母细胞瘤患儿的一线治疗 。 2017年5月 ， 第二款GD2抗体dinutuximab beta被EMA的批准用于12个月及以上年龄高风险神经母细胞瘤患者的治疗 ， 商品名为Qarziba 。 百济神州从EUSA Pharma引进了Qarziba（迪妥昔单抗） ， 2020年9月29日 ， 这款药物上市申请拟纳入优先审评 。 2020年11月25日 ， 靶向GD2的第三款单克隆抗体Naxitamab获批用于治疗神经母细胞瘤 。
除了单克隆抗体外 ， 嵌合抗原受体（CAR）T细胞和双特异性抗体（BsAb）是另外两个治疗癌症极富前景的发展方向 ， 近年来 ， 以GD2和MUC1为靶向的CAR-T细胞和BsAb的研究也取得了令人瞩目的进展 。
GD2和MUC1
神经节苷脂GD2是一种含N-乙酰神经氨酸的糖脂抗原 ， 由5个单糖组成 ， 通过神经酰胺脂质锚定在质膜的脂质双层上 。
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来源参考文献1
7个分子 。 此外 ， GD2已被发现是乳腺癌干细胞的潜在生物标志物 。 GD2可诱导酪氨酸磷酸化 ， 激活多种激酶途径 ， 导致癌细胞增殖、迁移和侵袭能力增强 。 MUC1是表达在肺、乳腺、胰腺、肾脏、卵巢、结肠和其他组织的上皮细胞层上的高分子量糖蛋白 ， 用于保护这些暴露于外部环境中的细胞 。 MUC1由MUC1-N和MUC1-C两个亚基组成 ， 在细胞表面形成稳定的非共价复合物 。
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来源参考文献1
MUC1-N包含可变数量的20个氨基酸串联重复序列（VNTR） ， 在正常细胞中每个VNTR的丝氨酸或苏氨酸残基上高度糖基化 。 然而 ， 在癌细胞上 ， 由于糖基转移酶表达的改变 ， 肿瘤相关MUC1被短聚糖优势修饰 ， 包括Thomsen nouveau（Tn）、唾液酸Tn（STn）、Thomsen Friedenreich（Tf）和唾液酸T（STf） 。 在糖基化作用下 ， MUC1可以暴露胞外区隐藏的表位 ， 从而使抗体与肿瘤选择性结合 。
GD2-CAR-T
过继转移CAR-T细胞是一种很有前途的免疫治疗策略 ， 可以独立于MHC治疗癌症 。 由于GD2在实体瘤, 特别是神经母细胞瘤中的高表达和重要性 ， 抗GD2-CAR-T细胞免疫治疗已被广泛应用于神经母细胞瘤临床研究 ， 下表列出了近5年GD2-CAR-T的临床实验：
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来源参考文献2
为了进一步维持GD2-CAR T细胞的存活 ， 额外的刺激分子如白细胞介素-15（IL15）被纳入到CAR结构中 。 包含IL-15的GD2-CAR.15 T细胞在控制肿瘤生长方面更有效 ， 总输注的T细胞数较少 ， 并且在再激发实验后提高存活率 。 GD2 CAR.15 T细胞的进一步临床试验（NCT03294954）正在进行中 。 为了提高CAR-T细胞治疗的安全性 ， 一种方法是建立可诱导的自杀基因 。 诱导型半胱氨酸蛋白酶9（iCasp9）自杀基因被整合到GD2-CAR-T细胞的CAR中 。 iCasp9在基础表达水平没有毒性 ， 小分子二聚体药物诱导细胞表达iCasp9 ， 导致转导细胞迅速发生凋亡 。 表达CAR的活化细胞被优先杀死 ， 提供了一个安全开关 。 ?
MUC1-CAR-T
目前市场上对MUC1的开发主要有这几类：抗体类治疗、ADC药物、偶联放疗药物、CAR-T方向和疫苗 ， CAR-T细胞研究在clinicaltrials注册的有6家 ， 全部在国内 。
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来源clinicaltrials
TACA靶向双抗
GD2靶向双抗
最常见的基于TACA的双抗是与CD3抗体相连的T细胞导向的双抗 。 一种BSAb是将人源化小鼠抗CD3单链抗体连接到抗GD2轻链抗体（hu3F8）的羧基端 。
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来源参考文献1 hu3F8-BsAb对GD2+肿瘤具有很强的抑制作用 ， 其选择性是正常组织的10万倍以上 。 hu3F8-BsAb在人源化小鼠模型中有效抑制肿瘤生长 ， 具有较高的安全性 。 机制研究表明 ， 除T细胞外 ， 单核细胞在维持T细胞向肿瘤间质浸润、存活或增殖中也起着重要作用 ， 并对hu3F8-BsAb的特殊抗肿瘤作用起着重要作用 。
通过hu3F8单链抗体片段与抗CD3抗体HuOKT3单链抗体的串联融合 ， 形成非IgG样抗GD2 BsAb 。
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