小分子GLP-1R激动剂最新研发进展
近日 ， 诺和诺德的GLP-1R激动剂多肽司美格鲁肽注射液（索马鲁肽 ， 0.5mg、1mg预充注射笔 ， 诺和泰）上市 ， 辅助饮食和运动以改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制 ， 每周只须皮下注射1次 。 至此国内上市的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R)激动剂达到8款（短效/速效——贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽 ， 长效——利拉鲁肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽） ， 市场竞争愈发激烈 。
多肽类GLP-1R激动剂通过模拟天然GLP-1来激活GLP-1受体 ， 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌 ， 并能够延缓胃排空 ， 通过中枢性的食欲抑制来减少进食量 ， 从而达到降低血糖的作用 。 鉴于GLP‐1RA不仅降糖效果显著 ， 单独使用发生低血糖的风险小 ， 同时兼具减重、降压、改善血脂谱等作用 ， 近年来其市场规模不断增长 ， 2020年全球市场已超100亿美元 。
但目前除2019年9月美国上市的口服索马鲁肽为一天一次片剂 ， 其他均为注射给药 。 为了角逐庞大GLP-1RA市场的口服地位 ， 已有策略除了诺和诺德的多肽制剂改造 ， 还有辉瑞、中外制药/礼来、VtvTherapeutics等口服小分子杂环GLP-1RA药物研发 。 至此已有3款小分子杂环GLP-1RA进入临床 ， 具体情况如下所示 。
临床及文献报道的小分子杂环GLP-1RA
药物公司阶段结构结构特点及部分药效TTP-273
杭州中美华东制药 ， Vtv Therapeutics
II期（T2DM）美国已完成II期 ， 未见III期开展 ， 国内计划II期
结构未知：TTP-054类似结构 ， 与TT-OAD2也类似
组合化学发现 EC505nM ?Stand-alone allostericDanuglipron（PF-06882961）
辉瑞
II期（肥胖、T2DM）
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WO2018109607 ， 申请日20171201 ， 化合物6A-1
PF 06882961, but not CHU-128, closely mimics the GLP-1 signaling profile ， HTS发现 ， SBDD ， 专利中EC50为0.76nM
LY-3502970 (OWL833 ， 与CHU-128可能是一个)
中外制药/礼来
I期
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WO2018056453 ， 化合物66500.81nM（与后面SAR分析中有所不同） ， LY3502970 is a partial agonist, biased toward G protein activation over β-arrestin recruitment at the GLP-1R.TTP-054Vtv Therapeutics曾经进入临床II期
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组合化学发现 ， EC50 40nM ?Stand-alone allostericTT-OAD2Monash等临床前报道
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EC50 5 nM ， 部分激动作用 ， 与GLP-1R作用于多肽类不同 ， TT-OAD2突出到受体核心之外 ， 与脂质相互作用 。 BOC5上海药物所王明伟等临床前报道
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王明伟等通过分子和细胞水平高通量药物筛选模型筛选得到 ， 成药性质差 ， 经口服给药（小鼠: 250 mg/Kg;大鼠: 20 mg/Kg）后 ， 血药浓度很低, EC50 value 16.0 μmol/LRGT-1383
上海齐鲁锐格医药和上海药物所徐华强等
临床前报道
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WO2020207474A1 申请日20200410 化合物289 ， 结构与PF-06882961仅哌嗪位置有不同
RGT1383 is a full agonist in G protein-mediated cAMP signaling with an EC50 value of 0.2 ± 0.04 nM and a partial agonist inβ-arrestin-mediated signaling with maximal arrestin recruitment at~30% (cf. 100% for GLP-1 &7–37).
WO2021081207A1吉利德近期专利公开申请日20201022
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【小分子GLP-1R激动剂最新研发进展】
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EC50 2.73nM ， 专利中个别化合物低于0.1nM ， 结构与辉瑞的非常相似 ， 将哌啶改成了苯环参考：Treatingobesity: is it all in the gut? Drug Discovery Today Volume 00, Number00 December 2013 。 Structuralinsights into the activation of GLP-1R by a small moleculeagonist ， CellResearch (2020) 0:1–3 。 DifferentialGLP-1R Binding and Activation by Peptide and Non-peptide Agonists,2020, Molecular Cell 80, 1–16. Oral Small Molecule GLP-1 Receptor(GLP-1R) Agonists for Type 2 Diabetes (T2DM) with Negligible Nauseaand Vomiting, Vtv Therapeutics, April 2016；Acontinued saga of Boc5, the first non-peptidic glucagon-likepeptide-1 receptor agonist with in vivo activities ， ActaPharmacol Sin. 2012 Feb;33(2):148-54.；Structuralbasis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally activenonpeptide agonist ， ProcNatl Acad Sci U S A. 2020 Nov 24; 117(47): 29959–29967.
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