黄连素通过调节免疫反应在预防脂多糖诱导流产的保护作用（下）

在本研究中，我们研究了小檗碱对妊娠小鼠LPS诱导流产的保护作用。为此，我们在妊娠9.5天给BALB/C小鼠注射高、中、低剂量的小檗碱， 4 h后用LPS处理。我们记录了妊娠11.5天BALB/c小鼠的妊娠结局和血清中不同细胞因子的水平。结果表明，注射小檗碱的小鼠对脂多糖诱导的流产有抵抗作用。我们还发现，这种治疗可以防止LPS处理的妊娠小鼠IL-10的减少和NO、TNF-α和IL-12p70的升高。
在妊娠期间，母亲暴露于LPS会导致各种妊娠并发症，包括流产、宫内生长受限和早产。既往研究表明，妊娠期间给予LPS通过激活先天免疫反应，产生子宫和全身炎症。众所周知，具有特定表型的不同细胞类型(如巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞等)和炎症介质参与了LPS诱导的炎症和不良妊娠结局。血清IL-10、孕酮水平降低，血清TNF-α、IL-12、IL-15、NO水平升高被认为是妊娠期LPS引起的最显著的变化。已有研究表明，调节这些因素可以改善LPS诱导流产的妊娠结局。

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此前很少有研究将小檗碱作为一种天然药物引入到妊娠并发症的治疗中，如多囊卵巢综合征和子痫前期，但到目前为止，小檗碱在脂多糖诱导流产中的保护作用尚不清楚。我们的结果表明，小檗碱以剂量依赖的方式治疗妊娠BALB/c小鼠，显著降低了LPS处理小鼠的流产率(p<.001) 。小檗碱的作用机制是什么?为了回答这个问题，我们测量了LPS处理的妊娠BALB/c小鼠血清中一氧化氮(NO)、TNF-α、IL-10、IL-12等促炎和抗炎分子的水平。
Athanassakis等人在一项研究中发现，抑制NO产生可以挽救小鼠免于脂多糖诱导的胎儿流产。他们的结论是， LPS参与了妊娠期间的炎症损伤，这与NO通路密切相关。关于NO的重要性，我们测量了血清中NO的水平，发现在LPS处理的怀孕小鼠中使用高剂量的小檗碱显著降低了NO (p< .0013) 。这一发现与以往研究表明小檗碱抑制脂多糖诱导的NO产生和诱导的NO合酶iNOS蛋白表达一致。
由于妊娠期间LPS诱导的炎症与高水平的循环TNF-α相关，我们测量了妊娠小鼠不同处理后的血清TNF-α水平。我们的结果表明， i.p.注射低、中、高剂量的小檗碱显著降低了LPS处理的怀孕小鼠的血清TNF-α水平(*p<.05) 。这一结果与之前的研究结果一致，即黄连素通过激活PPAR γ或抑制肌球蛋白轻链激酶依赖的信号通路来抑制TNF-α的表达和产生。

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Robertson等发现IL-10调节促炎性细胞因子的合成，例如TNF-α ， IL-6和IL-12 ，以防止LPS诱导的流产。在这项研究中，我们发现中剂量或高剂量小檗碱的施用显著阻止了LPS治疗的妊娠小鼠血清IL-10水平的降低（p <.0001）。似乎妊娠结局的改善与血清IL-10水平的升高有关。该数据与Wang等人一致。这些发现表明小碱在子痫前期大鼠中上调了IL-10 。
IL-12对于Th1细胞的发育和细胞介导的免疫反应的启动至关重要。 IL-12诱导的细胞介导的免疫反应在妊娠期间介导不良免疫反应。由于IL-12在确定妊娠结局中的重要性，因此我们对妊娠小鼠进行了不同的治疗后测量了IL-12p70的血清水平。在这里，我们证明了i.p. 在LPS处理的妊娠小鼠中注射低，中或高剂量的小檗碱可明显抑制IL-12p70的血清水平升高（p <.05）。这一发现似乎与Kim等人的观点一致。这些发现表明，在体外用LPS刺激时，黄连素的体内给药导致巨噬细胞对IL-12产生的诱导作用增强。但是，该数据与另一项研究发现相反，该研究发现小檗碱不能抑制暴露于LPS的小鼠的血浆IL-12水平。

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综上所述，我们的研究结果表明，小檗碱作为一种抗炎药物，通过调节炎症/免疫反应，对脂多糖诱导的流产具有保护作用。换句话说，具有免疫调节特性的小檗碱可能在预防过度炎症相关的妊娠并发症方面有治疗应用。然而，为了得到明确的结论，还需要进一步的研究来评估小檗碱对胎母界面前因子和抗炎因子的免疫调节作用。值得注意的是，这项研究并不能证明在怀孕期间服用小檗碱是否安全。 Bone在一篇关于怀孕期间使用小檗碱的简短通信中称，短期使用小檗碱很可能是安全的，但在怀孕初期就不安全。然而，我们计划在未来的研究中探讨小檗碱对胎儿和胎盘生长参数的形态学定量的影响。

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